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药物合成工艺路线的

设计

药物生产工艺路线是药物生产的基础和依据。一个药物往往具有多种不同的合成途径，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（totalsynthesis）；由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semisynthesis）。一个药物具体采用何种方法合成主要取决于经济的合理性。

药物生产工艺路线的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术水平高低的尺度。在创新药物研究中，人们通过筛选发现先导化合物，进而合成一系列目标化合物，优选出最佳的有效化合物作为新药（newchemical，NCE）。在此过程中经济问题居于次要地位，需要主要考虑的是如何最为快捷地合成所需化合物以进行进一步研究；但是一旦研究中新药（investigationaldrug，IND）在临床实验中显示出优异性质，便要加紧进行生产工艺研究，寻求合成药物的最佳途径，并根据社会的潜在需求量确定生产规模——这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，同时考虑清洁化生产等诸多问题。

进行药物生产工艺路线的设计必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证，然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线，最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业化生产的基础。

第一节

合成方法学中的基本术语

多数药物为有机化合物，其生产工艺路线的设计实际上是有机合成中的一个重要内容，与一般的有机化合物的合成没有本质区别。有机合成是有机化学中的一个古老分支，也是一个十分活跃的领域，但其真正成为一门严谨的科学，却是在20世纪60年代后，在大量天然产物全合成的基础上，有机化学家们开始总结其中的内在规律，用逻辑推理的方法探讨合成计划中的策略和有机反应的控制问题。“有机合成设计”“有机合成策略”等词汇不断见诸文献，逐步形成了一门新的学科——合成方法学。

药物生产工艺路线的设计应该遵循合成方法学的指导，具有内在的逻辑性，即总体思维体现化学反应的规律，具有可行性。下面简要介绍一下E.J.Corey提出的“反合成分析”（antitheticsynthesis）方法论中的几个基本概念。

一、目标分子及其转化

在药物生产工艺路线的设计过程中，我们首先看到和确定的是药物的具体分子结构，也就是我们所说的目标分子，因此一步步倒推出起始原料是符合逻辑的。这个倒推的过程与真正的合成过程完全相反，被称之为“转化”（transformation），用双箭头“?”表示，以区别单箭头“→”表示的反应，如图4-1所示。

图4-1药物分子设计示意图

例如抗组胺药物溴苯那敏（brompheniramine，4-1）的合成设计：

图4-2溴苯那敏合成分析

多数药物分子的合成都是一个多步反应的过程，即由原料开始，通过与一系列试剂作用（化学反应），经过一个个中间体，最终得到目标产物（目标分子）。但“原料”“试剂”“中间体”都是相对的概念，因为从构建目标分子的本质来看，它们最终都成为组成分子的一个个结构单元，没有根本差别，唯一的不同不过是“原料”和“试剂”多数情况下是市场上容易购买的商品，而“中间体”一般需要自行合成。

转化从形式上说可大致分为两部分：碳骨架的建立和官能团的转换，二者密切相关，又各具特点，其中碳骨架的建立是构建药物分子的主体结构，官能团的转换者主要是配置分子的特殊结构单元，最终体现在活性上。从形成的难易看，由于官能团一般为活性基团，因此转换比较容易，而碳骨架的建立主要是构建碳-碳键，形成后结构稳定，但建立的方法有限，难度较大。讨论建立碳骨架的建立问题，需要首先引入一个新概念——合成子。

二、合成子

由相应的已知或可靠的反应进行转化所得的结构单元称为“合成子”（synthon），由合成子继续推导（用虚线“┄”表示）得到相应的试剂或中间体，有时合成子本身即是中间体。合成子是组成目标分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式，根据构建碳-碳键的需要，可以是离子形式，也可以是自由基形式或中性分子形式。前两者合成子是不稳定的，其实际存在的形式称其为“等价试剂”（equivalentreagent），而中性分子合成子和其等价试剂在形式上是完全相同的，主要指周环反应所需的合成子。见表4-1。

表4-1碳骨架分拆举例

1.离子合成子?因大多数碳-碳键是通过离子型缩合反应形成，所以离子合成子是最常见的一种合成子形式。根据合成子的亲电或亲核性质，把合成子分为还原性或亲电性（接受电子的）和氧化性或亲核性（提供电子的）两种