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制药工艺的放大

制药工艺的研究一般可分为实验室工艺研究（又称小试）、中试放大研究以及工业化生产三个阶段。

当药物工艺研究的实验室阶段任务完成后，一般都需要经过一个将小型试验规模放大50～?100倍的中试放大?（或称中间试验阶段），以便进一步研究在一定规模的装置设备中各步化学反应条件变化的规律，并解决小型实验所无法解决或未发现的问题。虽然化学反应的本质不会因小型实验、中试放大和大规模生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件，随试验规模和设备等外部条件的不同则有可能改变。如果把实验室玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去，有时会影响收率和质量，或者发生溢料或爆炸等不良后果，甚至会使产品一无所得。

中试放大研究的任务是一方面验证和完善实验室工艺研究所确定的反应条件，另一方面研究确定工业化生产所需设备的结构、材质、安装以及车间布局等。同时，中试放大也为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药品。通过中试放大，不仅可以得到先进、合理的生产工艺，且可获得较为确切的消耗定额，为物料衡算、能量平衡、设备设计以及生产管理提供必要的数据。因此，搞好中试放大研究是十分重要的。

在中试放大研究的基础上制定生产工艺规程，也就是把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。中试放大和生产工艺规程是互相衔接、不可分割的两个部分。

第一节

实验室研究与工业化生产的区别

一般来说，新药开发的成果首先是在实验室完成的，但实验室研究结果只能说明其设计方案的可行性，一般来说，不经过中试放大，则不能直接用于工业化生产。实验室研究与工业化生产有许多显著的不同之处，下面简单介绍制药工艺研究在实验室研究、中试放大研究以及工业化生产三个阶段的具体分工。

一、实验室研究阶段

实验室中主要应用小型玻璃仪器和小量原料，操作简便，热量的取得和散失比较容易，根本不存在物料输送、设备腐蚀、搅拌器型式等工艺技术问题。同时，实验室往往采用化学纯（chemicallypure，CP）级、甚至分析纯级（analyticallypure，AR）试剂，杂质受到较严格控制。

实验室研究进行到什么阶段才能开展中试放大，很难有一个统一标准，但至少应该具备下列条件：实验室小试收率稳定，质量可靠；操作条件已经确定，产品、中间体及原料的分析方法已经制定；某些设备、管道材质的耐腐蚀试验已经进行，并能提出所需的一般设备；进行过物料衡算，“三废”问题已有初步的处理方法；已提出所需原料的规格和单耗数量；已提出安全生产要求等。

本阶段的任务是通过实验找出科学合理的合成路线和最佳的反应条件，为放大研究提供技术资料。

二、中试放大阶段

中试车间是大型工厂的雏形。中试时，通常采用金属或玻璃制造的小型工业器械，应用工业级原料按照实验室最佳工艺条件进行操作。经过一系列的实验研究之后，可以核对、校正和补充实验室获得的数据。

中试放大采用的装置，可以根据反应条件和操作方法等进行选择或设计，并按照工艺流程进行安装。中试放大也可以在适应性很强的多功能车间中进行。这种车间一般拥有各种规格的中小型反应罐和后处理设备。各个反应罐不仅配备搅拌器，可通蒸汽、冷却水或冷冻盐水的各种配管，而且还附有蒸馏装置，可以进行回流（部分回流）反应，边反应边分馏，以及减压分馏等。有的反应罐还配有中小型离心机等，液体过滤一般采用小型移动式压滤器。总之，能够适应一般化学反应的各种不同反应条件。此外，高压反应、氢化反应、硝化反应、烃化反应、酯化反应和格氏反应等以及有机溶剂的回收和分馏精制也都有通用性设备。这种多功能车间适合多种产品的中试放大，进行新药样品的制备或进行多品种的小批量生产。在这种多功能车间中进行中试放大或生产试制，不需要按生产流程来布置生产设备，人们根据工艺过程的需要来选用反应设备。

本阶段的目的就是要设法解决“小样放大”时遇到的各种工艺问题，为工程设计提供必要的工程数据和技术经济资料，同时培养一批符合要求的技术人员。

三、工业化生产阶段

中试放大的结果证实了工业化生产的可能性以后，根据市场的容量和经济指标的预测，进行工厂新建（或扩建）设计。在设计、建厂、设备安装完成以后，进入试车阶段，如果一切顺利的话，即可进行正式生产。正式生产以后，工艺研究还需要继续进行，这是因为：正式生产以后，生产工艺上会继续发现许多以前没有发现的问题；中间体和产品的收率和质量，要求不断提高；随着原料供应和新工艺、新技术的发展，常常迫使车间采用新原料、新工艺或新设备，于是要重新研究工艺过程和反应条件；副产品和“三废”的回收、综合利用及后处理问题在中试研究阶段是不可能全部解决的。

从以上三个阶段的具体分工可以看出，实验室研究与工业化生产有着显著区别。从实验室小型研究到工业化规模生产的过渡中，许多因素对化学反应过程和有关单元操作有从量变到质变的影