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制药发酵工艺

世界上的发酵工艺是由食品酿造开始的，具有悠久的历史。我们熟知的啤酒、葡萄酒、酱油、酱等，都是人类巧妙地利用微生物对果实或食物进行天然发酵后获得的产品。制药发酵工艺是指利用微生物的培养而获得具有医疗价值的产物的过程。通常用产物说明，冠以某发酵，如青霉素发酵、维生素发酵等。

在发酵工艺中，除某些转化过程外，典型的发酵工艺可以划分成六个基本组成部分：①繁殖种子和发酵生产所用的培养基组分设定；②培养基、发酵罐及其附属设备的灭菌；③培养出有活性、适量的纯种，接种入生产的容器中；④微生物在最适合于产物生长的条件下，在发酵罐中生长；⑤产物萃取和精制；⑥过程中排出的废弃物的处理。发酵工艺六部分之间的关系如图14-1所示。

图14-1典型的发酵工艺过程示意图

第一节

发酵的含义及特点

狭义的发酵是指微生物在无氧条件下，分解各种有机物质产生能量的一种方式，或者严格地说，发酵是以有机物作为电子受体的氧化还原产能反应。如葡萄糖在无氧条件下被微生物利用产生酒精并放出二氧化碳，同时获得能量；丙酮酸被还原为乳酸而获得能量等。

广义的发酵，即工业上所称的发酵是泛指利用生物细胞制造某些产品或净化环境的过程，它包括厌氧培养的生产过程，如酒精、丙酮、丁醇、乳酸等，以及通气（有氧）培养的生产过程，如抗生素、氨基酸、酶制剂等的生产。产品既有细胞代谢产物，也包括菌体细胞、酶等。

发酵工程（fermentationengineering）是应用微生物学等相关的自然科学以及工程学原理，利用微生物等生物细胞进行酶促转化，将原料转化成产品或提供社会性服务的一门科学。

一、发酵的类型

根据发酵的特点和微生物对氧的不同需要，可以将发酵分成若干类型：

1.按发酵原料来分?可分为糖类物质发酵、石油发酵及废水发酵等类型。

2.按发酵产物来分?可分为氨基酸发酵、有机酸发酵、抗生素发酵、酒精发酵、维生素发酵等。

3.按发酵形式来分?可分为固态发酵和深层液体发酵。

4.按发酵工艺流程来分?可分为分批发酵、连续发酵和流加发酵。

5.按发酵过程中对氧的不同需求来分?一般可分为厌氧发酵和通气（有氧）发酵两大类型。

二、发酵的特点

发酵和其他化学工业的最大区别在于它是生物体所进行的化学反应。其主要特点如下：

1.发酵过程一般都是在常温常压下进行的生物化学反应，反应安全，要求条件比较简单。

2.发酵所用的原料通常以淀粉、糖类或其他农副产品为主，只需加入少量有机和无机氮源就可进行反应。根据微生物的不同类别有选择地利用它所需要的营养。基于这—特性，还可以利用废水和废物等作为发酵的原料进行生物资源的改造和更新。

3.发酵过程是通过生物体的自动调节方式来完成的，反应的专一性强，因而可以得到较为单—的代谢产物。

4.由于生物体本身所具有的反应机制，能够专一地和有选择性地对一些较为复杂的化合物进行特定部位地氧化、还原等化学转化反应，可以生产较为复杂的高分子化合物。

5.发酵过程中对杂菌污染的防治至关重要，除了必须对设备进行严格消毒处理和空气过滤外，反应必须在无菌条件下进行。如果污染了菌体，生产上就会遭受巨大的经济损失；如果感染了噬菌体，对发酵还会造成更大的危害。因而维持无菌条件是发酵工艺的关键。

6.微生物菌种是发酵工艺的根本因素，通过变异和菌种筛选，可以获得高产的优良菌株并使生产设备得到充分利用，也因此获得按常规方法难以生产的产品。

7.工业发酵与其他工业相比投资少、见效快，还可以取得显著的经济效益。

基于以上特点，发酵工业越来越引起人们重视。和传统的发酵工艺相比，现代发酵工程除了上述的发酵特征之外更有其优越性。除利用微生物外，还可以利用动植物细胞和酶，甚至可以利用人工构建的“工程菌”来进行反应；反应设备也不再仅限于常规的发酵罐，而是以各种各样的生物反应器而代之，自动化连续化程度高，使发酵工艺水平在原有基础上有大幅的提高和创新。

发酵制药就是利用制药微生物，通过发酵培养，在一定条件下生长繁殖，同时在代谢过程中产生药物，然后从发酵液中提取分离、纯化、精制，获得药品。菌株选育（mutationandselectionbreeding）、发酵（fermentation）和提纯（isolationandpurification）是发酵制药的三个主要工艺阶段。

第二节

菌种选育技术

制药发酵生产的过程中，决定生产水平最主要的三个因素：优良菌种选育、发酵工艺和提纯工艺，其中最重要的是优良菌种选育。从自然界中分离得到的菌种，生产能力低，不能满足工业上的需要。同时，制药菌种的选育不是随机的，受到其遗传特性的严格控制和调节。菌种选育就是用人工的方法去破坏或改变菌种的自主控制系统，引起某些细胞物质代谢障碍，使其产生人类所需要的药品。制药工业上菌种选育的目的如图14-2所示。