《化妆品原料急性吸入毒性试验研究技术指导原则》..docVIP

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化妆品原料急性吸入毒性

试验研究技术指导原则

中国食品药品检定研究院

一、概述

化妆品以涂擦、喷洒或者其他类似方法施用于皮肤、毛发、指甲、口唇等人体表面，由于剂型、使用方法或者原料本身特性的影响，化妆品或者其中部分原料可能存在吸入暴露风险。根据《化妆品安全评估技术导则》，有吸入暴露可能时，需考虑吸入暴露引起的健康危害效应。

为评估吸入暴露相关安全风险，需开展急性吸入毒性研究。急性吸入毒性是指实验动物短时间（24h内）持续吸入一种可吸入性受试物后，在短期内可能出现的健康损害效应。

本指导原则参照《OECD化学品测试指南第403号：急性吸入毒性》《GB/T21605-2008化学品急性吸入毒性试验方法》等相关内容，并结合化妆品原料安全评价的特点进行制定。本指导原则适用于化妆品原料的急性吸入毒性试验研究和评价，具体试验方法的选择应符合我国化妆品相关法规要求。在开展试验研究时，应注意所选方法的适用性。研究结果可以用于化妆品原料急性吸入毒性评价，并为确定亚慢性毒性试验和其他毒理学试验剂量提供依据。

二、基本原则

（一）试验管理

本指导原则所指的急性吸入毒性试验属于化妆品安全性评价的毒理学研究，应在符合化妆品相关法规的前提下开展。在进行动物试验时，应符合动物福利要求及3R（替代、减少、优化）原则。

（二）具体问题具体分析

急性吸入毒性试验的设计，应基于化妆品原料自身特点、性质和使用情况，遵循“具体问题具体分析”的原则。根据受试物特点、现有数据、试验目的等选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。

（三）随机、对照、重复

急性吸入毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。

三、基本内容

急性吸入毒性试验的一般原理为，通过特定试验装置，将各试验组动物以固定程序暴露于一定浓度的受试物环境中，持续吸入暴露一定时间，染毒后观察动物的毒性反应和死亡情况。应按照所用方法的程序和要求开展研究，并遵循以下原则。

（一）受试物

试验前受试物的有用信息包括：受试物的特性（如纯度），化学结构和理化性质；任何体外或者体内试验结果：预期用途和人体暴露的可能性；能够获得的毒理学数据或相关研究数据。

在染毒时，受试物须在空气中保持一定浓度，必要时可加入适当的赋形剂。赋形剂本身应无毒性，不与受试物反应且不影响受试物的吸收，首选水。依据受试物的理化性质调试染毒装置，包括确定受试物的气化和配气方法、载气种类、气流速度、排气方式等。

（二）实验动物

通常选用健康成年动物，首选大鼠，雌性动物未经产、未妊娠，动物年龄应是8～12w，若选用其他品系，需说明理由和依据。实验动物体重之间相差不得超过平均体重的20%。动物应符合国家有关规定要求，来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证。

实验动物环境及设计应符合相关国家标准要求，同时符合所用实验方法相关要求。试验前动物要在实验动物房环境中至少适应3～5d时间。饲养过程中应保证动物能自由摄食和饮水。染毒结束后，实验动物按照不同性别和染毒浓度分笼饲养，以便对每只动物进行观察、防止笼内动物之间因斗争、撕咬影响结果观察。

暴露方式

应根据受试物特性和试验目的选择适当的染毒方式，采用动式吸入染毒。急性吸入毒性试验一般包括口鼻暴露或全身暴露两种暴露方式。首选口鼻暴露方式，对于受试物是液体或粉尘气溶胶以及可能凝结形成气溶胶的蒸汽时，通常选用口鼻暴露；如选择全身暴露方法，应充分说明理由。为保证使用全身暴露时的气溶胶的稳定性，试验动物的总体积不应超过暴露腔容积的5%。

试验方法与剂量

急性吸入毒性试验通常可选用传统方法或浓度－时间法。传统方法是将几组动物暴露于一个限定浓度（限度试验）或按梯度设置的一系列浓度，通常持续4h。浓度－时间法是将动物暴露于一个限定浓度或一系列不同浓度，且每个浓度的暴露时间也不相同。当已知或预期受试物实际无毒时，可进行限度试验，限定浓度分别为：气体受试物20000ppm，蒸汽受试物20mg/L，粉尘/雾5mg/L。试验过程中，应注意防止爆炸。

由于吸入给予受试物的特殊性，一般通过控制吸入时间来计算剂量。在吸入暴露过程中需要定期监测气溶胶质量浓度和气溶胶粒径分布情况。气溶胶质量浓度的相对标准偏差应小于25%；气溶胶质量中值直径（MMAD）应为1～4μm，气溶胶几何标准差（GSD）应为1.5～3，特殊样品如达不到要求应进行相应说明。

应保持染毒装置内温度和湿度相对稳定。氧气浓度应不低于19%，二氧化碳浓度应不高于1%，如达不到此标准，应监测氧气和二氧化碳浓度，并说明有关情况。

本试验一般可不设置阴性对照组。当使用除水外的赋形剂时，如缺少其吸入毒性试验历史数据，需设置赋形剂对照组。如已有毒性试验显示