《粗品肝素生产质量管理指南》.docVIP

T/CBPIA0001—2022

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团体标准

粗品肝素生产质量管理指南

Guideforqualitymanagementofcrudeheparinproduction

（征求意见稿）

2022-**-**发布2022-**-01实施

中国生化制药工业协会发布

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粗品肝素生产质量管理指南

1.范围

本指南规定了粗品肝素生产过程及其质量管理、起始物料追溯数据的一般要求。

本指南适用于粗品肝素生产质量过程符合性的判断。也适用于药品上市许可持有人（以下简称MAH）对用于低分子肝素（LMWH）产品生产的生物原料药（即活性物质）从起始物料获取、工艺中间体生产，到原料药生产等工艺链进行有效的质量控制。

2.规范引用文件

下列文件对于本指南的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本指南。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本指南。

《药品生产质量管理规范》（2010版）及其生化药品附录

ICHQ7原料药GMP指南

GB/T50457医药工业洁净厂房设计标准

GB/T19479生猪屠宰良好操作规范

GB/T22637天然肠衣加工良好操作规范

SN/T2905.3出口食品质量安全控制规范第3部门：肠衣

国务院令第742号《生猪屠宰管理条例》

GB/T1.1-2020标准化工作导则

3.术语和定义

下列术语和定义适用于本指南。

3.1起始物料startingmaterials

起始物料是指任何生物源性物质，例如：微生物、植物或动物源性器官和组织，人或动物源性细胞或液体及生物技术细胞构建。本指南是指用于生产肝素粗品的猪小肠黏膜，或成为该粗品重要结构组成部分的一种原料或工艺中间体。

3.2猪小肠黏膜pooledporcineintestinalmucosa

即为汇集的猪小肠黏膜，是任何肝素或猪源低分子肝素的起始物料。该起始原料可以是企业自行采集猪小肠加工的，或是以合同协议方式购自一家或多家供应商猪小肠加工而成。

3.3工艺中间体processintermediates

工艺中间体是指为加工活性物质的步骤中产生的物质。本指南是指其在成为粗品肝素前，需进一步的分子改变或纯化。

3.4粗品肝素crudeheparinsodiumproduction

本指南所指粗品肝素是成为肝素原料药前的工艺中间体，需进一步的分子改变或纯化。其存在的形式包括但不仅限于树脂结合粗品肝素、部分纯化的肝素钠/钙粗品、固体粉末粗品肝素钠/钙、液体粗品肝素钠/钙等。

3.5过程控制processcontrol

生产过程中为监测、必要时调节工艺和/或保证工艺中间、粗品肝素符合预定的可接受标准或规范而进行的检查和检验。

3.6批batch(orlot)

指经一个或若干加工过程生产的，具有预期均一质量和特性的一定数量的原料、工艺中间体或粗品肝素成品。在连续生产的情况下，批可指生产的一个具体部分，由一个固定量或一个固定的时间间隔内所生产的量来确定。

4.一般要求

4.1由于粗品肝素全球供应链的复杂性，粗品肝素企业及其供应链参与企业（以下简称企业）应当建立和维护质量管理体系并使其文件化，以保证粗品肝素安全性、有效性和质量可控性，并确保粗品肝素起始物料及生产全过程可追溯。

4.2企业应当按照ICHQ7原料药GMP原则，从早期步骤到后续步骤逐渐增强，即从猪小肠黏膜进入反应过程到工艺中间体分离、纯化等后续工艺步骤GMP控制要求增加，并保证人员、厂房、设施与设备和生产过程控制符合要求。

企业应当自觉接受MAH质量审核，与MAH或下游肝素原料药生产企业签定质量协议，

并可根据与MAH签定的质量协议要求对其生产场地实行邓氏编码（D-U-N-S?Number）登记管理。

4.3企业应当制定起始物料、辅料和包装材料质量标准和检测方法，并定期进行供应商质量审核，以保证对粗品肝素工艺链涉及的关键生产步骤或生产场地进行必要的质量控制。

4.4并非所有生产步骤或生产场地都必须严格遵守药品GMP规范。例如：多来源猪小肠黏膜采集；MAH采取足够的GMP措施确保起始物料、工艺中间体来源于不同供应商时具有适当的控制；保持起始原料、工艺中间体供应商适当的灵活性以确保粗品肝素能够持续供应。

4.5粗品肝素企业应当与供应链参与企业签订质量协议或作为商业合同一部分，明确规定各自的质量管理职责，并定期进行供应商质量审核。

5.质量管理与质量保证

5.1企业建立质量管理体系时，应当配备足够的、符合要求的人员、