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最新CD8+T细胞耗竭发生和特征及其与肿痛免疫治疗耐药研究进展

插要

免疫检查点仰制剂(immunecheckpointinhibitors,ICk)是治疗多种

肿瘤的重要手段，但耐药成为其最大难题.肿瘤免疫治疗耐药与肿瘤微环

境(tumormicroenvironment,TME)密切相关，TME中CD8+T细虎

耗竭不仅持续性高表达仰制性受体(inhibitoryreceptors,【Rs),同时也

是导致IQs耐药的关环节肥向IRs为克服免疫治疗耐药提供了新思路.

本文将重点对CD8+T细胞耗竭发生和特征及其与肿瘤免疫治疗耐药性相

关的研究进行综述。

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刖言

免疫检查点仰制剂(immunecheckpointinhibitors,ICk)治疗的耐药

性是肿瘤患者免疫治疗获益的最大障碍，而肿瘤微环境(tumor

microenvironment,TME)中CD8+T细胞耗竭是免疫治疗失败的主要

原因之一［”•CD8+T细胞耗竭首次在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒

(lymphocyticchoriomeninitisvirus,LCMV)小鼠感染模型中被提

出［2LCD8+T细胞耗揭是一种由肿瘤抗原长期暴露和免疫抑制TME导致

T细胞的可逆性功能缺陷状态.CD8+T细胞耗竭不仅发生在慢性LCMV

感染中，还与恶性肿瘤的发生发展密切相关［3］。因此，本文将重点对

CD8*T细胞籍竭发生和特征及其与肿禅免疫治疗耐药相关的机制和研究

进展进行综述。

01、CD8+T细胞耗拥发生和特征

CD8*T细胞话竭的主要特征为抑制性受体(inhibitoryreceptors,IRs)

如程序性死亡受体-1(prorammedcelldeath-1,PD-11T细胞免疫

球蛋白及站重白域蛋白-3(Tcellimmunolobulindomainandmucin

domainprotein-3,TIM-3\淋巴细胞活化基因蛋白-3(lymphocyte

activationeneprotein-3,LAG-31免疫球蛋白和ITIM结构域的T细

胞免疫受体(TcellimmunoreceptorwithimmunolobulinandITIM

domains,TIGIT)、T细胞活化的v结构域免疫球蛋白抑制因子

(V-domainimmunolobulinsuppressorofTcellactivation,VISTA)

与细胞毒性T淋巴细胞相关蜜白-4(cytotoxicTlymphocyteassociated

protein-4,CTLA-4)持续性高表达，以及白介素(interleukin,IL)-2、

坏死因•？(tumornecrosisfactor,TNF\干扰制interferon,IFN)

-V等细胞因子分泌减少.同时亦与趋化、迁移、黏附相关基因表达改变和

代谢及生物功能缺陷等相关[4].IRs在CD8+T细胞激活过程中可瞬时表

达增加，但其持续性高表达是CD8+T细胞耗竭的核心特征.耗竭性T细

胞的IRs中的PD-1通常和TIM-3、LAG-3、CTLA-4等共表达，但PD-1

或其他IRs单独表达并不能表明CD8+T细胞耗竭⑸.

目前，肿瘤特异性CD8+T细胞耗蠲被认为是由数天至数周的慢性T细蒯

抗原受体刺激引起，最初，CD8+T细胞被激活后进行克陡扩增并获得效

应功能，但在抗原持续性柬憾下，CD8+T细胞表面的IRS表达上调，同

时丧失其效应器功能和增殖能力，转录因子表达也发生了变化16-7］.

Rudloff等［7］研究发现，在肝瘗小鼠模型中，CD8+T细胞在激活后24h

内，耳至在进行细脂分裂之前己获德耗蝙相关的表观谒传学特征并发生功

能障碍，这一发现与长期抗原刺激导致CD8+T细胞话竭的观点不同［8］.

该研究还发现.在肝癌小鼠模型和黑色素痛肺转移小鼠模型中，功能正常

的不同抗原特异性CD8+T细胞，移植5U荷瘤小鼠中也会迅速丧失效应器

功能，表明荷瘤宿主的负调控信号可覆盖CD8+T细胞表观遗传学程序,

进而促进CD8+T细胞槌竭,这种影响因不取决于肿