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金黄色葡萄球菌的耐药机制研究现况

近年来，耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)感染的耐药率和多重耐药菌株不断增长，导致临

床抗感染治疗难度增加。金黄色葡萄球菌是引起化脓性感染和医院感染的常见病原菌。数

十年来，由于细菌的进化和抗生素的滥用，该菌的耐药性逐渐增强，特别是甲氧西林耐药

金黄色葡萄球菌。为了及时了解该菌的耐药情况，本文从分子水平阐明了其对几种常见抗

菌药物耐药机制，对于医务人员从分子生物学角度对临床耐药性加以研究，治疗金黄色葡

萄球菌引起的感染，指导临床合理用药，减少耐药性的产生具有重要意义。

1甲氧西林耐药机制

甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌是指表达mecA基因或具有其它甲氧西林耐药机制的金

黄色葡萄球菌J。目前，实验室利用苯唑西林或头孢西丁代替甲氧西林进行MRSA检测。

临床微生物实验室检测MRSA，常利用药敏纸片法(K—B法)，该法将30片头孢西丁纸片

贴在培养基上，35℃培养24h，当抑菌环大于或等于22mm判为苯唑西林敏感金黄色

葡萄球菌，小于或等于21HnTI则为苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌。

青霉素结合蛋白(PBP)是金黄色葡萄球菌细胞壁主要成分肽聚糖合成过程中所必需的

转肽酶，其催化细胞外五肽侧链的交联而构成肽聚糖网状立体结构。金葡菌正常的PBP有

PBP1、PBP2、PBP3和PBP4[1]，B-内酰胺类抗生素通过与PBPs结合抑制其酶活性，

从而阻碍细胞壁肽聚糖交联，使得细菌细胞壁合成被破坏而死亡。而MRSA能产生一种新

的特殊的PBP2a。PBP2a常由B一内酰胺类抗生素诱导，对大多数8-内酰胺类抗生素亲

和力低，由于其可替代高亲和力的正常PBPs催化肽聚糖交联，使细菌得以逃逸B-内酰胺

类抗生素的作用而表现出耐药性[2]。治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌，首选药物为万古

霉素。然而，目前国际上已经出现了万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌。

2万古霉素耐药机制

万古霉素为糖肽类抗生素，主要抑制细胞壁的合成。细胞壁前体D一丙氨酰一D一丙

氨酸是万古霉素的作用靶位。万古霉素通过与五肽交联前体的C端D一丙氨酰一D一丙

氨酸结合形成复合物，阻断肽聚糖合成中的转糖基酶、转肽酶及D，D一羧肽酶的活性，

从而阻止细胞壁的合成，导致细胞死亡。

自1997年日本报道了世界上第一株临床分离的万古霉素中介金黄色葡萄球菌以来，

欧美多个国家都相继有VISA菌株的报道，至2002年6月，在美国证实的VISA感染已达

8例。金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC小于或等于2micro;g／ml为敏感，MIC

4—8micro;g／ml为中介，MIC大于或等于16micro;g／ml为耐药。任何万古霉素

MIC大于或等于8micro;g／ml的金黄色葡萄球菌都应送往参考实验室。金黄色葡萄球

菌对万古霉素的耐药机制可能有耐药基因转移、细胞壁增厚及改变、抗生素选择性压力和

基因突变。

3氟喹诺酮类药物耐药机制

氟喹诺酮类药物(Fluoroquinolones，FQNS)是一类广谱抗菌药物，其通过抑制细菌

DNA促旋酶(II型拓扑异构酶)和拓扑异构酶Ⅳ的功能，阻断细菌遗传物质的复制与转录，

从而达到杀菌目的。金黄色葡萄球菌对FQNS的耐药机制主要包括药物作用靶位酶的改变

和药物在菌体内蓄积量减少。

DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ二者均为AB四聚体结构，前者由gyrA和gyrB基因编

码，后者由gI1A和gI1B基因编码[3]。金黄色葡萄球菌对氟喹诺酮类药物的耐药主要是由

于这些靶酶的基因位点突变引起靶酶空间结构的变异，从而影响氟喹诺酮类药物与靶酶的

结合，进而使金黄色葡萄球菌逃逸氟喹诺酮类药物的杀灭作用，这些靶位酶的基因与氟喹

诺酮类药物耐药性密切相关，统称为氟喹诺酮类药物耐药基因(quinolone

resistance-determiningregions，QRDR)。

4氨基糖苷类药物耐药机制

金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类药物的主要耐药机制是产生药物修饰酶

(aminoglycosidesmodifyingenzyme，AME)