药物临床试验方案设计规范.pptVIP

*单次给药耐受性试验设计与研究方法要点剂量组通常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确定前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单次给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件和措施与试验方案同时设计好病例报告表（CaseReportforms,CRFs）、流程图（Chart）与各项观察指标。第53页,共79页，2024年2月25日，星期天*初试剂量的确定Blackwell法初试剂量不超过敏感动物LD50的1/600或最小有效剂量的1/60.改良Blackwell法两种动物LD50的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，这四者中取其最低量.Dollery法最敏感动物的最有效剂量的1%~2%及同类药物临床治疗量的1/10.第54页,共79页，2024年2月25日，星期天*某一类新药，其临床前研究表明，在急性毒性试验中该药的小鼠LD50为3000mg/kg，大鼠LD50为960mg/kg；在长期毒性试验中，狗出现毒性的剂量为180mg/kg。按LD50的1/600及长期毒性试验的1/60计算，其剂量分别为5mg/kg，1.5mg/kg及3mg/kg,取其中最低剂量计算，人体耐受性试验初试剂量确定为1.5mg/kg。举例第55页,共79页，2024年2月25日，星期天*最大剂量的确定临床应用同类药单次最大剂量；用动物在长期毒性实验中引起症状或肝脏可逆性损害的1/10。第56页,共79页，2024年2月25日，星期天*单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应呈等比或等差关系。受试者选择选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意书。试验设计采用三向交叉拉丁方设计全部受试者随机进入3个试验组，每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期，一般间隔7~10天。第57页,共79页，2024年2月25日，星期天*三向交叉拉丁方方案?随机分组第一次试验剂量第二次试验剂量第三次试验剂量第一组低中高第二组中高低第三组高低中第58页,共79页，2024年2月25日，星期天*生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日期。

药代动力学测定方法的标准化与质控方法精确度（Precision）重复性（Reproducibility）灵敏度（Sensitivity）回收率（Recovery）特异性（Specificity）相关系数（CorrelationCoefficient）

第59页,共79页，2024年2月25日，星期天*药代动力学测定应按SFDA审评要求提供药代动力学参数药代动力学研究总结报告应提供研究设计与研究方法测试方法、条件及标准化考核结果每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量的均数±标准差，药时曲线图对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对Ⅱ期临床试验方案提出建议。第60页,共79页，2024年2月25日，星期天*连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点受试者选择8~10名健康男性青年志愿受试者，筛选前签署知情同意书，各项健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。受试者于给药前24小时、给药后24小时、给药后72小时（第四天）及给药7天后（第八天即停药后24小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合审评要求（包括国内、国际）全部受试者试验前1日入住Ⅰ期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后禁食12小时。试验当天空腹给药，给药后2小时进标准早餐。剂量选用准备进行Ⅱ期试验的剂量，每日1次或2次，间隔12小时，连续给药7天。第61页,共79页，2024年2月25日，星期天*II期临床试验治疗作用初步评价阶段。目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形