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鼻咽癌放疗后放射性脑病的研究进展

放射性脑病(radiationencephalopathy,REP)是鼻咽癌放疗后严重并发症之一,并常常具有不可逆性。鼻咽癌患者由于预后较好,五年生存率已达40%~70%[1],因而其生存质量值得关注,由于REP严重影响患者的生存时间和生存质量,所以REP已引起临床医生的广泛重视。现就近年REP在发病机理、影响因素、诊断、治疗等方面的研究进展情况作一综述。

1发病机理

REP的发病机理目前尚不完全清楚,一般认为与下列因素有关。

1.1放射线对脑组织的直接损伤

其依据是脑组织的损伤多发生在放射野内,且以放射野高剂量区最为严重。Kutita[2]等研究发现成年大鼠脑部放射后8h白质细胞凋亡即达高峰,以少突胶质细胞的凋亡为主,致使少突胶质细胞更新和替代障碍,从而引起脱髓鞘。但有学者并不认为如此,可能基于以下考虑:(1)REP往往发生在放射治疗后相当长一段时间,而不是放射治疗的当时或随后;(2)病变有时超过放射野。

1.2血管继发损伤

血管系统的继发损伤主要表现为血管内皮细胞损伤,血脑脊液屏障破坏和血管性水肿,导致血管管腔狭窄、闭塞或血栓形成,多累及中小动脉,也可累及颈内动脉等大血管,继而引起继发性脑组织缺血、坏死。Kamiryo等[2]用辣根过氧化物酶作为示踪剂,电镜扫描脑部经伽玛射线照射的大鼠,发现照射野区域毛细血管网增粗,基膜空泡形成,毛细血管密度低于未照射区且平均管径增大,认为血管改变是放射性坏死的基础。用血管渐进性病变可以解释REP潜伏期长以及照射区以外脑组织继发性损害的特点。由于在缺血的部位,伴随着线粒体的电子传递障碍,磷脂酶A2的活性化,产生了花生四烯酸的蓄积,黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶转换,从而产生了大量的具有毒性作用的活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),尤其是超氧自由基和羟自由基等的细胞毒性的作用[3]。另一方面,血管内由于内皮损伤以及缺血而被活性化的中性粒细胞中的NADHP氧化酶产生了超氧化物,进一步加重了血管内皮的损伤。

1.3自身免疫反应

在某些情况下,神经组织对放射线有较高的敏感性,神经组织的原发性损伤,脂质及蛋白变性形成抗原,经过一段潜伏期产生抗体,从而引起严重的变态反应,导致血管损伤和闭塞,白质脱髓鞘改变最终导致脱髓鞘。这些抗原包括分泌的细胞因子、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管紧张素TNFIL1等,目前研究的比较多的是VEGF。放射性脑损伤后早期,VEGF表达上调,血脑屏障通透性增加,导致早期放射性脑损伤的发生[4]。

但是,任何单一因素均不能完全解释放射性脑损伤的全部变化,因此,多数学者认为,放射性脑损伤的发病机制是多因素综合作用的结果。

2影响因素

2.1个体的放射敏感性

个体的放射敏感性和放射并发症存在一定关系,放射敏感性是通过体外照射淋巴细胞后染色体的畸变率来测定的。Tang等[5]在研究中发现对淋巴细胞体外照射后总的染色体畸变率和REP的发生有关,并发现高放射敏感性个体REP的潜伏期比低放射敏感性的个体要短,因此对于鼻咽癌个体的放射敏感性可能可以预测REP的发生和严重程度。

2.2分割时间-剂量-分割量是对REP的发生很重要的影响因素

Lee等[6~7]报道放射治疗后10年脑损伤的发生率。其中总剂量50.4Gy单次剂量4.2Gy时REP发生率为18.6%;总剂量45.6Gy,单次剂量3.8Gy时REP发生率为4.8%;总剂量60Gy,单次剂量2.5Gy时REP发生率为4.6%。说明REP的发生与单次剂量有关,单次剂量越大发生REP的几率就越大。除了单次剂量,总剂量的增加、总的治疗时间的缩短和每天2次的照射也会增加REP的发生率。

2.3照射方式和受照体积

精确放射治疗与常规放射治疗相比可以减少脑组织的受量、减少并发症。香港Chau等[8]报道高T分期的患者IMRT比2DRT可提高局部控制率,减少正常组织的受照体积和剂量。2DRT和IMRT对右侧颞叶来说受照体积均为46.9cc,最大受照剂量分别为66.6Gy和69.1Gy,50%的受照体积的平均剂量分别为26.8Gy和36.4Gy,但10%的受照体积的平均剂量由63.8Gy减少为55.4Gy,从而并发症的发生率由11.7%减少到3.4%。脑组织的耐受量一直以来研究者都希望找到一种在不同时间剂量-分割情况下脑组织的耐受量来减少REP的风险,曾先后提出了3种模型。名义标准剂量(NSD)、脑耐受单位(BTU)、L-Q模型计算晚反应组织的生物效应(BED)。Lee等[7]分别用三者来分析鼻咽癌脑损伤的发生,认为用BED预测脑损伤的发生更接近临床观察的结果。肖建平等[9]报道在鼻咽癌常规分割放疗情况下BED140Gy作为鼻咽癌发生REP概率的判断标准。同期放