清洁验证分析和总结.docx

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清洁验证

清洁验证的定义

清洁程序（清洁方法）的有效性验证。

通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。

为什么要进行清洁验证？

为患者的安全考虑（这是清洁验证的主要目的）：防止交叉污染。

在药品生产的每道工序完成后，制药设备中总会残留若干原辅料和微生物，微生物在适当的温湿度条件下会大量繁殖进而产生各种代谢物，如果这些物质进入下批生产过程，必然会对下批产品产生不良影响。因此，必须通过清洗去除这些残留物。绝对意义上的、不含任何残留物的清洁状态是不存在的。在制药工业中，清洁的概念就是设备中残留物（包括微生物）的量不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。这种状态可以通过有效的清洗实现，清洗的有效性则必须经过验证。

法规的要求：各国GMP都规定必须进行清洁验证。（中国《药品生产质量管理规范》

（1998年修订）附录中明确规定药品生产过程的验证内容必须包括设备清洗。）

设备清洁SOP确定的依据。以清洁验证的结果为依据，对设备清洁SOP初稿进行修订、补充、完善。

有效的清洁验证会带来诸多好处：降低交叉污染的风险；降低产品投诉的发生率；降低药监部门或其他机构检查不合格的风险；延长设备的使用寿命。

清洁验证的原理

从考虑活性成分的无显著影响值入手，经过科学计算确定允许残留限度，然后选择最差条件验证（即选择在最不利情形下进行验证，如选择最难清洗的设备、最难清洗的产品等），取样进行化学和微生物检验，将所得结果与允许残留限度比较，以证实清洁程序的有效性与稳定性。

清洁验证的前提条件

生产设备的安装和运行已验证

所使用的分析仪器已验证

产品的生产工艺已确定

有成文的清洁SOP

如何制定清洁SOP？

明确清洁目的

对于某一特定清洁SOP，首先要明确清洁要除去的是什么：

化学残留物（活性物、降解物、赋型剂、色素、香料等）

清洁剂或溶剂

微生物污染

润滑剂、油脂

清洁方法的优化

在实际生产中，一台设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。是否要为每个产品分别制定清洁规程呢？比较可行的方法是将所有涉及产品列表，按以下原则分组，根据活性成分的溶解性、清洁的难易程度等选择同一组中最难清洁的产品为参照产品，以该组所有产品最低允许残留量限度为标准，优化设计足以清除该产品以达到残留量限度的清洁程序。验证就以该程序为对象，只要证明其能达到预定的要求，则该程序能适用于该组所有产品的清洁。当然，如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费，也可再选择一个典型的产品进行上述规程制定和验证工作。这时，在规程中必须明确规定该方法适用于哪些产品，为防止选择时发生差错还应制定必要的措施。

产品分组，下列产品可作为一组采用相同的清洁程序：

类似的毒性

类似的处方

使用同一类清洗溶剂（水或水溶性类清洁剂；有机溶剂类清洁剂）

类似的管理方法和危险水平

在相同的设备上进行生产

设备分组，下列设备可采用相同的清洁程序清洁，一般情况下选择尺寸最大的设备为参照设备：

设备材料的构成相同

相同的构造

相同的几何形状

不同的尺寸

清洗剂的选择

能有效去除残留物

不腐蚀设备

本身易被清除

组成简单，成分确切

安全，无毒，对环境无害或可被无害化处理

经济实惠

清洁方式的选择

选择清洁方式的基本出发点是全面考虑设备的结构与材质、产品的性质以及设备的用途。

手工清洗

由操作人员持清洁工具清洗设备，常用的清洁工具有喷枪、刷子、丝光毛巾等。生产设备死角较多，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块等情况下多采用此种方式，适用于制粒机、压片机等。

自动清洗

由自动的专门设备按一定的程序自动完成清洁过程。设备体积庞大且内表面光滑无死角，生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂的情况下多采用此种方式。

半自动清洗

结合以上两者的清洗过程。较常采用。

清洁程序要点

清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求

清洁剂的名称、浓度、数量和配制方法

清洁工具要求

清洗方法，包括浸泡/清洗/喷淋时间、温度、流速等要求

消毒/灭菌方法及相关参数

干燥方法

清洁后检查要求

生产结束至开始清洁的最长时间

连续生产的最长时间

清洁后设备的储存和条件

已清洁设备的最长存放时间

设备的清洁状态标志

过清洁有效期设备的处理

设备使用前的检查

标准清洁程序的制作要求

应书面、详尽、清楚；

应包括操作进行的顺序；

应包括每一步骤的时间要求；

应明确清洁过程中的监控；

应明确责任人员；

应对清洁操作的记录及记录内容作出规定。

清洁验证的决定条件

设备分组

产品分组

最差情况确定

取样位置选择

残留限度确定

检验方法确定

清洁验证最差情况的确定

清洁程序相同

最难清洗产品

活性