抗凝药发展进程.pptVIP

肝素类抗凝药物主要就是通过与抗凝血酶Ⅲ结合，增强其对活化的凝血因子的抑制作用，最终妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。它们与凝血酶Ⅲ结合使其结构改变，从而使抗凝血酶Ⅲ灭活凝血因子的速度明显增加。肝素类作用于此凝血瀑布图中蓝色标记的多个凝血因子。但主要是Xa和IIa因子。*口服普通肝素在消化道内不能吸收，静脉注射可即刻发挥抗凝作用普通肝素起效很快，但是需要注射或输注；个体差异大，治疗窗窄，有发生肝素诱导的血小板减少的风险（发生率约为3％），并需要进行血小板监测。长期应用还有导致骨质疏松的风险。AlthoughUFHhasmanysideeffects,itisstillconsideredtohaveanacceptablesafetyandefficacybalance,asreflectedbyitsrecommendeduseinpracticeguidelines.1Heparinisindicatedforthetreatmentofdeepveinthrombosis,pulmonaryembolism,unstableanginapectoris,andacuteperipheralarterialocclusion.2REFERENCES1.GeertsWH,etal.Chest.2004;126(3Suppl):338S-400S.2.Heparinsodium1,000I.U./mLSolutionforinjectionorconcentrateforsolutionforinfusion,SPCfromtheeMC..uk/emc/assets/c/html/displayDocPrinterFriendly.asp?documentid=9793.Accessed15January,2008.因为至有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用。因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。*华法林最大的优点是能口服；当INR调到规定范围时，能产生较好的疗效；且无肝素诱导的血小板减少症风险；但是华法林起效慢，需要用肝素或低分子肝素来进行过渡治疗，治疗窗窄，需要进行常规的凝血功能功能监测，与食物、药物之间的相互作用多。低分子肝素是由普通肝素直接分离或降解再分离得到的。其抗凝机制与低分子肝素一样。*这是肝素抗Xa及Ⅱa因子机制示意图。可以看出，肝素需要与AT及Ⅱa分子均结合上，才能发挥抗Ⅱa作用，因此抗Ⅱa作用是分子长度依赖性的。而肝素发挥抗Xa作用时，只需与AT分子结合，因此抗Xa作用不依赖肝素分子长度。一般，肝素分子量在5400d以上才具有抗Ⅱa活性。这张图解释了分子量为何影响肝素类药物的抗IIa活性。蚯蚓状分子为肝素片段，蓝色多边形为抗凝血酶，红色三角形为10a因子，黄色多边形是IIa因子；肝素对IIa因子灭活有赖于肝素-抗凝血酶和IIa因子三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子2a，肝素如要起到模板作用需要至少含有18个糖单位，其中起桥梁作用需要13个单糖，另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为300，因此分子量一定要达到5400道尔顿以上才具有抗2a活性。普通肝素平均分子量15000道尔顿，绝大多数分子在5400道尔顿以上，具有相似的抗10a与2a活性；低分子肝素则要以5400以上的分子片段所占比例大小来衡量其抗2a活性，一般情况下其抗10a：抗2a活性约2-4：1；戊糖即磺达肝睽钠的分子量只有1700道尔顿左右，只有抗10a活性没有抗2a活性；*低分子肝素虽然在肝素的基础上有了很大改进，但依然存在肝素诱导的血小板减少症，长期应用依然有导致骨质疏松的风险，而且需要根据公斤体重给药。Ⅹa因子、Ⅱa因子位于凝血共同途径新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中的单一凝血因子。如Xa因子和IIa因子。新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布中的单一凝血因子。如Xa因子和IIa因子。这张图解释了分子量为何影响肝素类药物的抗2a活性。蚯蚓状分子为肝素片段，蓝色多边形为抗凝血酶，红色三角形为10a因子，黄色多边形是2a因子；肝素对2a因子灭活有赖于肝素-抗凝血酶和2a因子三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子2a，肝素如要起到模板作用需要至少含有18个糖单位，其中起桥梁作用需要13个单糖，另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为300，因此分子量一定要达到5400道尔顿以上才具有抗2a活性。普通肝