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2023脂肪肝治疗药物进展

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是排除了酒精、病毒感染、遗传、药物等明确的肝损害病因，以肝脏脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。

一、脂肪肝是否需要药物治疗

NAFLD是各种原因引起的肝脏组织内脂肪堆积过多的病变,其发生与肝脏脂肪代谢直接相关。NAFLD是慢性肝病最常见的形式，人群发病率约为25%。NAFLD的组织学谱范围从单纯性脂肪变性(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。目前的观点是，先天免疫机制是导致NASH肝脏炎症的关键因素。自然杀伤(NK)细胞是先天免疫系统的组成部分。越来越多的证据显示循环细胞和组织NK细胞参与NASH进展［1］。

NAFLD人群中有一部分更容易发生肝纤维化、肝硬化，需要积极治疗。如年龄>50岁;合并糖尿病、肥胖；AST/ALT>1;FIB-4>2,67等［2］。脂肪肝的自然史表明，很多患者有发展为肝纤维化及终末期肝病的风险,应该予以干预。

引起脂肪肝进展的原因很多，尽管改变生活方式被证明有效，但大多难以坚持,需要药物加强或治疗。

二、脂肪肝目前能够用到的药物治疗脂肪肝治疗的目的是通过减少肝脏脂肪毒性，纠正脂肪和糖代谢紊乱，减轻和逆转肝脏炎症和纤维化，从而达到减少代谢综合征相关疾病及终末期肝病发生概率，最终延长患者生命及改善患者生活质量。肝脏组织学目标是NAS评分减少＞2分，替代指标有很多，如影像学指标、生化指标等。

奥贝胆酸(OCA)

奥贝胆酸(OCA)是最有可能成为脂肪肝第一个上市的药物，但目前已被驳回。有研究［3］纳入283名肝脏活检证实为非肝硬化NASH患者(NAS24),OCA每天25毫克或安慰剂随机治疗72周后，治疗组患者中有45%出现NAS评分改善至少2分以上且没有纤维化进展，而安慰剂组只有21%(P=0.0002)oOCA25mg每日1次治疗组在第18个月时，肝纤维化改善程度21级且炎症没有进展的患者比例较高(23.1%和11.9%,P=0.0002)o

罗格列酮、叱格列酮

睡嘤烷二酮(TZD)可以通过不同途径减少内脏脂肪(包括肝脂肪)。研究［4］表明，罗格列酮和毗格列酮可显著改善肝脏炎症和脂肪变性，但在肝纤维化方面没有显著改善。药物副作用主要包括骨折、体重增加，以及罕见充血性心力衰竭。

维生素E

有研究［5］纳入90例每天服用800IU维生素E两年以上的NASH合并进展性纤维化或肝硬化患者，通过倾向评分法匹配90例对照，经过5年的中位随访，结果显示：服用维生素E者无移植存活率更高(78%和49%,P=0.01),肝功能失代偿率更低(37%和62%,P=0.04),死亡或移植的风险降低(HR0.30,P=0.01)o

护肝片

在一项动物研究中，护肝片对小鼠摄食量、体重无影响，但是能明显降低模型小鼠的肝脏指数以及血清ALT、AST及游离脂肪酸。

总体来说，目前没有一个上市的药物单纯针对脂肪肝，PPAR激动剂、抗氧化剂、护肝药物等均有条件使用于不同的脂肪肝患者。所有严格试验的药物疗效均不乐观，需要更好的治疗策略。要想达到理想目的，似乎需要联合治疗才有可能。

三、脂肪肝新药的临床试验

肠道菌群借助免疫、内分泌作用与多个脏器发生联系。脂肪肝患者常有肠道屏障受损，使原本定居在肠道内的微生物或其产物突破受损的屏障，进入血液循环，再回流到肝脏，激活一系列信号通路，进而引起脂代谢紊乱，诱导肝脏的炎症。肠道菌群在脂肪肝的发生发展中起着不容忽视的作用,调节肠道菌群有望成为脂肪肝未来的治疗方向。

自噬对脂肪肝也有一定影响。脂肪肝早期自噬功能下降，导致脂肪在肝脏堆积；脂肪肝晚期，自噬激活肝星状细胞，导致肝脏纤维化进展。咖啡因可以促进自噬功能，卡马西平、雷帕霉素、白藜芦醇都具有增强或调解自噬的作用，均有证据可减少MAFLD脂肪变及炎症。

总之，一大批新药正在进行研究中，也包括很多中国企业在做的基础和临床试验。患者选择、联合治疗、明确机制等，都影响了我们的治疗进展。目前看来，减轻体重，减少脂肪存在，控制肝脏炎症和纤维化，综合治疗可能是未来方向。

参考文献

I.Martinez-ChantarML.etal.FrontImmunol.2021.12:640869

2.KonermanMA.etal.JHepatol.201868(2):362-375

3.PowellEE,etal.Lancet.2021.397(10290):2212-2224

4.PouwelsS.etal.BMCEndocrDisord.2022.22(1):63

5.ChoYetal.EndocrinolMetab(Seoul).2