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黄酮类化合物对肝脏疾病防治作用的研究

黄酮类化合物对肝脏疾病防治作用的研究

肝脏是消化系统中最大的消化腺，又是新陈代谢的重要器官。由于肝细胞不断地从血液中吸取原料。难以避免遭受有毒物质或病毒、毒素和寄生虫的感染或损害，轻者丧失一定的功能，重者造成肝细胞坏死，最后发展为肝硬化、肝癌及功能衰竭，甚至引起机体死亡。随着肝脏疾病越来越受人们的关注，因此，弄清肝病的发病机理，将有助于进一步开发更好的治疗药物。目前，用于治疗肝病的西药存在副作用大、易复发等问题，越来越多的科研工作者及专家把目标放到了我国的中草药上。黄酮类化合物是广泛存在于自然界的一大类多苯环化合物，根据其基本结构可以分为lO多个类别。包括黄酮(flavone)、异黄酮(isoflavone、黄酮醇(flavon01)、异黄酮醇(isoflavon01)、黄烷酮(flavanone)、异黄烷(isofla·vanone)、查耳酮(chalcone)、咄酮(xanthone)等，现已证明它是许多中草药的有效成分，Ca﹣oGH等研究证实口。黄酮类化合物具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗黄、抗过敏、抗血管脆性和血小板聚集及抗糖尿病并发症等多种生理活性与药理作用。古味伍绛木樨茶就黄酮类化合物的保肝治疗作用及常见的肝病发病机制综述如下。

肝病的发病机理

中毒性肝损伤的机理药物本身含有的及其经过细胞色素酶P450代谢产生的亲电子基、自由基和氧基等有害活性物质，通过与还原性谷胱甘肽(GSH)结合而解毒，并不产生肝损伤。如多种原因可导致这些有毒活性物质的产生超过了肝内GSH代偿水平，即可发生中毒肝细胞坏死。现就主要有害活性物质的致病机制作一介绍。

亲电子基药物被细胞色素P450氧化产生的亲电子基与肝细胞蛋白半胱氨酸残基上的巯基、氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合，以致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏。例如扑热息痛性肝炎是有代表性的中毒性肝损害，其发生机制主要在于NAPQI(为在CYP2EI作用下生成的亲电子物质)导致的肝细胞坏死。目前已知NAPOI可与细胞内各种细胞器蛋白共价结合，这些蛋白包括了微粒体的谷氨酰胺合成酶、核的纤层蛋白A、线粒体的谷氨酸脱氢酶和醛脱氢酶等。

自由基通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂防酸结合发生脂质过氧化反应，在细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死化反应中生成的。

氧自由基某些药物在氧化还原循环中形成氧自由基也具有肝毒性。毒性代谢产物损伤线粒体蛋白，则抑制脂肪酸氧化和合成，引起肝细胞脂肪变性。如呋喃坦啶和阿霉素的代谢物作用后产生超氧离子，造成脂质过氧化和巯基氧化而致肝损害。

总之，无论是亲电子基、自由基或氧基，其肝毒性作用的最终通道均是破坏膜的完整性和膜的Ca“一ATP酶系，使细胞内外环境Ca2+稳定状态遭破坏，最终导致肝细胞死亡。同时也可通过含有亲电子基、自由基或氧基的代谢产物与肝细胞的蛋白质结合，形成新抗原，诱导免疫反应来实现。

免疫发病机制药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质结合成为抗原，当肝细胞死亡或被破坏时，此种蛋白释放到细胞外，经抗原提呈细胞吞噬、分解，生成一种肽段，经主要组织相容性复合体II类分子(MHC—II)表达于细胞表面后，可被CD。+细胞识别，并刺激其产生细胞因子介导局部辅助作用，进而激活作为效应细胞的CD。﹢T细胞，产生细胞毒性”J。一旦肝细胞通过MHC—II类分子表达这种经药物修饰过的蛋白肽段，即可诱发CD8﹢T细胞的识别，产生细胞毒性反应而破坏细胞。细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要作用，

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例如CD。+细胞分泌的干扰素一1(IFN一-y)与肝细胞损害有关，而CD?﹢细胞分泌的IFN

—a则与肝内胆汁不能正常流入胆管，造成胆汁淤积而引起的肝损害有关。

黄酮类化合物的活性部位与治疗肝病的作用机理

黄酮类化合物具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗过敏、抗血管脆性和血小板聚集及抗糖尿病并发症等多种生理活性与药理作用，而这些生理活性是以黄酮类化合物的抗氧活性为基础的。据一系列文献研究总结，影响黄酮类化合物抗氧活性的结构因素主要有：酚羟基的取代模式及数目：△2‘”双键；4位羟羧；羟基成甙；羟基甲基化。

外来物质进入肝，经过细胞色素酶P450代谢将产生亲电子基、自由基和氧自由基等有害活性物质，因此有科研工作者应用黄酮类化合物药物来阻断氧自由基形成或抑制细胞膜过氧化活性的反应，其清除自由基的途径如下：

直接清除自由基对于由各种理化因素引发的自由基链反应，此类化合物重要的抑制机制就是阻断自由基链的传链过程，中断链琐反应。另外，黄酮化合物可经由单电子转移方式直接清除02’-，还可清除·OH，单线态O?等。

问接清除体内自由基有两种方式。一种是与蛋白质进行沉淀，作用