我国复杂制剂开发难点及应对策略探讨.pdfVIP

郑啸石娟操锋

来源：《中国药房》2022年第13期

关键词复杂制剂;药用辅料;给药器械;制药设备;专利壁垒;仿制药;创新

随着国际医药产业格局的变化，新分子实体药物的探索发现越来越难，新药研发投入的成

本越来越大，遇到的风险越来越多，市场竞争却越来越激烈，药物研发由此进入了高技术、高

壁垒药物制剂创新时代，新型高端复杂制剂（定义见后文）的研究已成为药物创新的热点之

一。复杂制剂研发周期相对较短、成本相对较低、风险可控、成功率高、回报可观，虽然目前

相应产品不多，但市场较大，产生的经济效益甚至高于新分子实体药物[1-2]。复杂制剂特殊的

产品特征及缓控释需求，注定了其开发难度远大于一般创新制剂[3]，即使是欧美日等发达国

家批准的复杂制剂也十分有限，我国上市的复杂制剂则更少。

笔者通过检索相关文献，结合在复杂制剂开发中的工作实践，分析了我国复杂制剂的开发

难点，并提出应对策略，以期提升我国复杂制剂的产业水平，提高复杂制剂的产品质量，更好

地满足患者多元化用药需求。

1复杂制剂简介

制剂是为适应治疗或预防需求，按照一定的剂型要求所制成的，可以最终提供给用药对象

使用的药品。复杂制剂是指那些技术难度大、制备工艺较复杂的非常规制剂，一般具有释药模

式可控、符合药物体内吸收或利于发挥产品药效等特点[4-6]。复杂制剂包括复杂口服速释及缓

控释等调释给药系统制剂（例如渗透泵制剂、胃滞留制剂等）、复杂纳米注射剂（例如注射用

脂质体、微球、纳米粒等）、原位凝胶眼用制剂、经皮和黏膜给药制剂、经口或鼻吸入制剂、

复杂药械组合制剂等。复杂制剂具有如下优势。

1.1提高生物利用度

复杂制剂的显著特点之一是可以增加药物的生物利用度，例如通过原位凝胶技术、纳米技

术和渗透促进技术制备的新型眼部用药制剂，可显著延长药物在眼内有效部位的作用时间，并

提高药物角膜透过效率，进而提高药物的生物利用度[4，7]。

1.2控制释药速度

通过对复杂制剂的载体进行科学设计，来调整药物在患者体内的药动学特征，可实现药物

的速释或缓释，或者速释缓释相结合。例如含水不溶性薄膜材料或骨架型材料包衣的制剂，在

包衣膜中加入致孔剂，可控制药物的释放速度[8]。

复杂制剂具有靶向性特征，通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、

靶器官、靶细胞或细胞内结构。利用人体生物学特性[如pH梯度（口服制剂的结肠靶向）、肿

瘤微环境的差异]，或采用一些物理手段（如磁场），可以将药物传送到病变器官、组织或细

胞，同时增加药物滞留時间，以更好发挥药效[7-8]。

1.4减少副反应

复杂制剂还可以显著减少药物引起的副反应，例如注射用微球可提高载药量、减少辅料用

量、降低游离药物浓度;局部给药复杂制剂可降低药物入血的概率;修饰过的药物载体可与靶点

特异性识别，减少与正常组织的接触。因此，复杂制剂可显著降低药物毒性，进而减少副反应

[7-8]。

1.5改善患者用药顺应性

复杂制剂还可明显改善患者用药顺应性。例如通过在处方中加入一种小分子吸收促进剂

[8-（2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠]制备的口服索马鲁肽片，可避免糖尿病患者遭受长期注射给

药的痛苦[7-8]。

2复杂制剂开发难点及应对策略

2.1对人员素质要求高

高端技术型人才是开发复杂制剂的根本人力资源保障，无论做改良型复杂制剂还是仿制复

杂制剂，均需要储备足量的高素质人才。做好复杂制剂需要复合型领军人才科学地进行顶层设

计，需要高端人才对基础研究和成果转化进行统筹把握，需要基础知识扎实、操作技能熟练的

员工确保稳定、持续地生产出合格的产品。当前我国缺乏复杂制剂研究的产业化平台，缺乏强

大技术支撑的人才团队和复合型领军人才，大多数企业不具备解决复杂制剂开发过程中技术问

题的能力，这大大限制了我国复杂制剂的发展[9]。

复杂制剂开发企业需要加快加强高水平、国际化的顶尖人才团队建设，在制剂研究领域培

育专业的青年骨干和领军人才，引进高层次、有复杂制剂产业化经验的制剂人才，建立具有解

决复杂制剂研发问题能力的专业化制剂团队，为复杂制剂的开发做好人才保障工作。

2.2受限于药用辅料、给药器械及制药设备

在制剂中，辅料的用量占比较大，品质优良的辅料可增强主药的稳定性，延长药品的有效

期，调控主药的释放速度，改变药物在体内的吸收，增加其生物利用度。因此，药用辅料是复

杂制剂处方的根基，新型辅料的研究与应用是推动复杂制剂改良开发的加