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级,其结果也更有可能被领域指南所引用,进而将对应的诊疗策略传递到临床实践中。统
计学方法在这一过程中起到重要作用,虽然以统计检验作试验结论的依据受到诟
病⑴,但其仍是对临床试验结果做判断的关键参考⑵。需要指出的是,统计学显著和临床
显著间并不统一⑶不,如果一项试验仅获得了统计学显著、但缺乏临床意义,这样的研究
结果若被指南采纳并推荐,其对临床实践、患者权益和医疗资源投入都会造成严重的负
面影响。试验设计阶段对预期效应值的假设,本身与统计分析阶段的统计学推断相关,前
者决定样本量规模,后者则在方案设计的样本量前提下确认观察效应值的统计学意义,所
以两者具有天然的内在系。如果将试验设计阶段的预期效应值,与试验结果中获得的
观察效应值相结合,不仅可以加强试验设计阶段对研究问题的理解,还可辅助判断试验
结果临床意义的充分性⑸。因此,本文就这一问题进行相应的介绍。
一、试验设计阶段的统计学考虑
用样本量设计〃代替样本量计算〃的表述更为合理,因为从技术角度样本量的
计算仅是将给定的参数带入公式得到相应结果的过程,参数假设的适宜性包括方法选择
的正确性就变得尤为重要,其背后的决定因素实际是研究方案中临床相关要素的设定,
包括且不限于:研究的总体设计、研究假设、入选排除标准、主要指标及对应的评价标准
等,任何临床要素的改变都有可能传递至对预期疗效的假设(样本量计算时所需的参数),
从而影响试验的最终规模,样本量确定过程中所涉及的关键要素⑹见图1。
图1研究设计阶段与样本量相关的临床要素
样本量的确定实际是试验方案设计的终末环节,只有上述研究方案中临床相关要素
结合预试验、文献或临床经验对预期疗效做出尽可能合理的假设,然后对样
本规模进行测算⑺。在确证性临床试验中(以验证特定药物、器械或诊疗策略等的安全性
和有效性为目标),若聚焦样本量计算的具体参数,一般包括以下两个维度共计个参
数。
1统计相关参数:((
显著性水平SignifiCanCe1eve1)和把握度POWer)是在确
证性研究设计过程需要预先设置的统计相关参数。显著性水平对应试验的假阳性风险,
或理解为监管部门批准无效产品(结果因机会效应显示有效)上市、期刊发表无法重现的
阳性结果(同样由于机会效应显示的阳性结果)的概率。显著性水平越严格、所需要的样
本量越多,且在设置显著性水平的时候需要指明单侧或双侧,与拟开展的假设检验对应。
需要注意的是,选择单侧0.025和双侧0.05的显著性水平,对应的正态分布分位数同为
1.96,在计算样本量时具有对等性,方案阶段的显著性水平设置,也与统计检验时P值的
阈值对应,如果因多重比较问题对显著性水平做了校正,比如设置了2个多重主要终点,
将显著性水平调整为0.025,在最终分析时必须达到A0.025才算阳性结果。把握度可理解
为试验成功的概率,更严格地讲是当试验组真实有效时,当前试验能够将其验证的概率。
把握度水平与样本量呈正比,设置更高的检验把握度需要更多的样本量。常规可通过把
握度来计算样本量,也可以固定样本量反算把握度,对应试验设计阶段的把握度分析
(
POWe「ana1ysis)。显著性水平最高取0.05、把握度最低取80%是大多数临床试验
的标准设定,所以真正决定试验规模差异的是接下来的临床参数。
2.临床相关参数:样本量计算时所需的来自临床的参数包括效应值(effectsize)
(
和变异度variabi1ity),可以通过标准化差异的方式将两者整合(组间差异÷变异)。所
谓的标准化差异可理解为主要指标在组间的差异程度,也就是目标效应值
(
targeteffectsize)标准化差异与样本量呈反比,预设的组间差异越小所需的样本量越
0
大,预期的组间差异越大计算得到的样本量反而越小。目标效应值的设定,往往基于预试
验结果、相关领域的参考文献或临床经验判断。预期效应值的准确假设,对试验至关重
要。因为过于保
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