临床试验的统计学设计与评价.pdf

级，其结果也更有可能被领域指南所引用，进而将对应的诊疗策略传递到临床实践中。统

计学方法在这一过程中起到重要作用，虽然以统计检验作试验结论的依据受到诟

病⑴，但其仍是对临床试验结果做判断的关键参考⑵。需要指出的是，统计学显著和临床

显著间并不统一⑶不，如果一项试验仅获得了统计学显著、但缺乏临床意义，这样的研究

结果若被指南采纳并推荐，其对临床实践、患者权益和医疗资源投入都会造成严重的负

面影响。试验设计阶段对预期效应值的假设,本身与统计分析阶段的统计学推断相关，前

者决定样本量规模,后者则在方案设计的样本量前提下确认观察效应值的统计学意义，所

以两者具有天然的内在系。如果将试验设计阶段的预期效应值，与试验结果中获得的

观察效应值相结合，不仅可以加强试验设计阶段对研究问题的理解，还可辅助判断试验

结果临床意义的充分性⑸。因此，本文就这一问题进行相应的介绍。

一、试验设计阶段的统计学考虑

用样本量设计〃代替样本量计算〃的表述更为合理，因为从技术角度样本量的

计算仅是将给定的参数带入公式得到相应结果的过程，参数假设的适宜性包括方法选择

的正确性就变得尤为重要，其背后的决定因素实际是研究方案中临床相关要素的设定，

包括且不限于：研究的总体设计、研究假设、入选排除标准、主要指标及对应的评价标准

等，任何临床要素的改变都有可能传递至对预期疗效的假设（样本量计算时所需的参数），

从而影响试验的最终规模，样本量确定过程中所涉及的关键要素⑹见图1。

图1研究设计阶段与样本量相关的临床要素

样本量的确定实际是试验方案设计的终末环节，只有上述研究方案中临床相关要素

结合预试验、文献或临床经验对预期疗效做出尽可能合理的假设，然后对样

本规模进行测算⑺。在确证性临床试验中（以验证特定药物、器械或诊疗策略等的安全性

和有效性为目标），若聚焦样本量计算的具体参数，一般包括以下两个维度共计个参

数。

1统计相关参数：（（

显著性水平SignifiCanCe1eve1）和把握度POWer）是在确

证性研究设计过程需要预先设置的统计相关参数。显著性水平对应试验的假阳性风险，

或理解为监管部门批准无效产品（结果因机会效应显示有效）上市、期刊发表无法重现的

阳性结果（同样由于机会效应显示的阳性结果）的概率。显著性水平越严格、所需要的样

本量越多，且在设置显著性水平的时候需要指明单侧或双侧，与拟开展的假设检验对应。

需要注意的是，选择单侧0.025和双侧0.05的显著性水平，对应的正态分布分位数同为

1.96,在计算样本量时具有对等性，方案阶段的显著性水平设置，也与统计检验时P值的

阈值对应，如果因多重比较问题对显著性水平做了校正，比如设置了2个多重主要终点，

将显著性水平调整为0.025,在最终分析时必须达到A0.025才算阳性结果。把握度可理解

为试验成功的概率，更严格地讲是当试验组真实有效时，当前试验能够将其验证的概率。

把握度水平与样本量呈正比，设置更高的检验把握度需要更多的样本量。常规可通过把

握度来计算样本量，也可以固定样本量反算把握度，对应试验设计阶段的把握度分析

（

POWe「ana1ysis）。显著性水平最高取0.05、把握度最低取80%是大多数临床试验

的标准设定,所以真正决定试验规模差异的是接下来的临床参数。

2.临床相关参数：样本量计算时所需的来自临床的参数包括效应值（effectsize）

（

和变异度variabi1ity）,可以通过标准化差异的方式将两者整合（组间差异÷变异）。所

谓的标准化差异可理解为主要指标在组间的差异程度，也就是目标效应值

（

targeteffectsize）标准化差异与样本量呈反比，预设的组间差异越小所需的样本量越

0

大，预期的组间差异越大计算得到的样本量反而越小。目标效应值的设定，往往基于预试

验结果、相关领域的参考文献或临床经验判断。预期效应值的准确假设，对试验至关重

要。因为过于保