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受磷蛋白:心力衰竭一个有
希望治疗靶点
受磷蛋白——
心力衰竭一个有希望的治疗目标
Ø心力衰竭及其治疗现状
Ø心肌舒缩活动产生的机制
Ø心力衰竭时心肌舒缩功能下降的机制
Ø受磷蛋白的结构特征及其生理意义
Ø用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调节作用
Ø受磷蛋白/SERCA复合体在心力衰竭病生理中
的作用
Ø把调整PLB/SERCA的关系作为心衰的一种治疗
策略的可能性
Ø针对PLB/SERCA复合体的治疗策略
Ø结论
心力衰竭及其治疗现状
Y心脏是一个泵血器官,生理状况下其泵血功能
能适应机体不同水平的代谢要求,表现为CO可
随代谢率的增高而增高。
Y机体对CO的调控通过改变三个变量来实现:(
Ⅰ)心室充盈量;(Ⅱ)心肌舒缩活动的强度
和速度;(Ⅲ)心率。
Y各种原因所致的CO绝对或相对不足,统称循环
衰竭;由于心脏自身泵血功能严重受损所致CO
减少称为心力衰竭。
Y引起心力衰竭的最根本的机制是心肌收缩和(
或)舒张功能的原发或继发降低(心肌衰竭)。
心力衰竭及其治疗现状
Y进行性的收缩及舒张功能减退导致CO不断下降,
其临床后果就是循环淤血不断加重,即所谓“
充血性心力衰竭”。
Y心力衰竭的进展中,神经-内分泌的激活起着
重要的作用,它们包括SNS系统和RAS系统。
Y当前心力衰竭的治疗主要是着眼于改善循环淤
血的症状或者更高充其量也不过是试图阻断神
经-内分泌的激活,来阻止左室功能的进行性
下降。这些治疗药物包括ACEI、血管紧张素Ⅱ
受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻
断剂及所谓减轻前后负荷的药物等。
心力衰竭及其治疗现状
Y理想的治疗应该更注重根本,即改善心肌的收
缩-舒张周期,尤其改善心肌的收缩功能。
Y那么,有没有一种方法能够达到上述目的呢?
我们今天所要探讨的是就是基于这样一种目标
所设计的一种极有希望的方法,尽管它还谈不
上成熟。
Y要理解接下来的内容,需要对心肌是如何舒缩
的以及舒缩功能是如何减退的做一了解。
心肌舒缩活动产生的机制
心肌舒缩活动产生的机制
心肌舒缩活动产生的机制
心肌舒缩活动产生的机制
v心肌细胞的微细结构要点
§每个肌细胞含有上千条肌原纤维,每条肌原纤维沿长轴
出现规律的明暗交替(由于粗细两种肌丝按一定规律排
列而形成)。明带、暗带、H带、M线、Z线(Z盘)、肌
节
§两套独立的肌管系统:横管(T管)、纵管(肌浆网)。
§粗肌丝主要由肌球蛋白分子构成,该分子呈杆状,其一
端有两个球形的头,形成所谓“横桥”
§细肌丝含三种蛋白:肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白。
肌动蛋白构成细肌丝的主干;原肌球蛋白阻止肌动蛋白
与横桥头部结合;肌钙蛋白结合于原肌球蛋白上,含三
个亚单位,即TnT、TnI、TnC
心肌舒缩活动产生的机制
v肌细胞的收缩过程:
Ø横桥头部积攒能量(ATP酶活性)但无法与肌动
蛋白结合;
Ø胞浆钙离子浓度升高,TnC结合钙离子致肌钙蛋
白分子构象变化;
ØTnI与肌动蛋白结合减弱;
Ø解除原肌球蛋白对横桥与肌动蛋白结合的抑制;
Ø肌动蛋白与横桥头部结合;
Ø能量转换,肌丝滑行,细胞收缩
心肌舒缩活动产生的机制
v影响心肌细胞收缩能力的因素
§胞浆内钙离子的水平
§肌球蛋白ATP酶的活性
胞浆内钙离子从哪儿来的呢?
心肌舒缩活动产生的机制
Ø心肌舒缩的原动力:兴奋的产生→兴奋的传导→兴奋-
收缩耦联→心肌收缩
Ø兴奋-收缩耦联的过程:兴奋传来→肌膜产生动作电位
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→肌膜上L-型电压门控通道激活开放→Ca内流入细
胞→激活肌浆网上ryanodine受体(RYR→肌浆网
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