外源化学物毒性作用的影响因素.ppt

相对毒性:将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。第21页,共49页，2024年2月25日，星期天4.比重在密闭，长期空气不流通的环境，如沼气、矿井、地沟等，化学物因比重不同而分层，如下水沟H2S中毒事件。第22页,共49页，2024年2月25日，星期天5.电离度与荷电性化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如pKa值不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率第23页,共49页，2024年2月25日，星期天（三）不纯物和化学物的稳定性工业品往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂质、合成副产品等商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应第24页,共49页，2024年2月25日，星期天例:除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二噁英(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。第25页,共49页，2024年2月25日，星期天二、机体因素（individualfactors)机体内环境的许多因素都可能影响化学物的毒作用，主要包括：?物种间遗传学差异?个体遗传学差异?机体其他因素第26页,共49页，2024年2月25日，星期天（一）物种间遗传学的差异不同物种（species)、品系(strain)的动物，由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异转化方式不同可能因某些物种动物体内代谢反应类型存在缺陷，从而产生不同的代谢产物，表现出不同的毒作用第27页,共49页，2024年2月25日，星期天选择毒性（selectivetoxicity)：是指化学物在接触条件完全相同情况下，对某种(些）生物物质（livingmatter)的毒性较大，而对另一种（些）生命物质的毒性较小的现象。生命物质是指不同生物、不同健康状态或不同组织器官、细胞、亚细胞等。第28页,共49页，2024年2月25日，星期天引起选择毒性的原因：1.代谢途径差异：包括量的差异和质的差异，是造成选择毒性的主要因素2.细胞结构、功能和生化机制不同：如细菌和霉菌与高等生物细胞不同，细胞内压很高，其细胞外有一层很厚的细胞壁，很多抗生素就是通过改变细胞壁的结构和功能，引起细菌和霉菌的崩解而发挥抗菌作用第29页,共49页，2024年2月25日，星期天（二）个体间遗传学的差异同一物种同一品系的不同个体动物，在相同条件下，接触相同外源化学物均存在不同的剂量-反应关系，说明实验动物存在个体差异。?个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异。第30页,共49页，2024年2月25日，星期天第31页,共49页，2024年2月25日，星期天?高敏感性（hypersesitivity)：是指对一般人不引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒性反应。?耐受性（tolerance)：是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高或抑制活化酶，从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物量减少，即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。第32页,共49页，2024年2月25日，星期天决定个体差异的因素：基因多态性代谢酶多态性修复功能差异第33页,共49页，2024年2月25日，星期天个体易感性差异的决定因素是遗传因素，表现为基因多态性?基因多态性（geneticpolymorphism)：是指一个基因座位最常见的等位基因频率不超过99％，这个基因即具有多态性。?在群体中有大于1％的个体存在不同的等位基因形式，其基因产物的结构和活性可能不同第34页,共49页，2024年2月25日，星期天基因多态性分类1.单核苷酸多态性2.小卫星DNA重复序列3.微卫星DNA重复序列第35页,共49页，2024年2月25日，星期天第36页,共49页，2024年2月25日，星期天（三）机体其他因素性别年龄营养与健康状况第37页,共49页，2024年2月25日，星期天年龄毒作用代谢后毒性减弱代谢后毒性增强酶活性幼年成年老年第38