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”对非酒精性脂肪肝的影响
非酒精性脂肪肝是目前临床上常见的肝病之一,其病因及发病机制复杂。二
次打击”学说认为胰岛素抵抗、氧化应激、脂质过氧化等在肝脏脂肪沉积发挥重
要作用,笔者将其作一综述。
标签:非酒精性脂肪肝;二次打击;发病机制
非酒精性脂肪肝病(NAFI_D)是一种无过量饮酒史及排除其他有明确损肝
因素所导致的肝细胞脂肪变性、脂肪贮积并以肝细胞脂肪变、气球样变、弥散性
肝小叶轻度炎性反应或肝中央静脉、肝窦周围胶原沉积等为临床病理特征的慢性
肝脏疾病临床综合征。病理过程由轻到重包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪
性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个阶段。随着人们生活水平的提高,生活方式的改
变以及饮食结构的变化,NAFLD已严重威胁着人类健康,是目前重要的全球性
公共健康问题之一。随着我国经济水平的高度发展,NAFLD的发病率在我国呈
逐年上升趋势,并有低龄化趋势,越来越受到人们的普遍重视。
l“二次打击”学说的概念
NAF-LD发病机制极为复杂,至目前尚未完全清楚。医学界普遍认可的是
1998年Day和James共同提出的“二次打击”学说,该学说已成为阐明该疾病发
生机制的主要理论。该理论认为:胰岛素抵抗(IR)引起肝细胞脂质蓄积并诱导
机体对内源性损害因子的敏感性增加形成NAFLD的第一次打击。在此基础上,
被活化的因子进一步通过氧化应激与脂质过氧化等反应,加快加剧损伤肝细胞,
发展为重要“二次打击”,终使得肝脏炎症反应、肝损伤加剧甚至坏死、纤维化。
胰岛素抵抗(IR)、氧化应激、炎症作用、脂质代谢紊乱等因素构成了“二次打击”
学说重要组成部分。、
2“二次打击”对非酒精性脂肪肝的影响
2.1NAFLD与胰岛素抵抗
胰岛素抵抗(IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感性下降。正常情
况下,胰岛素与胰岛素受体结合,促进胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化而发挥作
用。当机体出现胰岛素抵抗时,减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用,脂肪组织分
解作用逐步加强,游离脂肪酸(FFA)浓度同步升高,大量FFA从门静脉血液中
进入肝脏,而此时肝细胞对脂肪酸的β氧化受到高胰岛素血症的抑制,肝内FFA
酯化增多,早期代偿尚能转换成三酰甘油(TG),当β氧化超负荷时,过量的
FFA(外源性或内源性),特别是不饱和FFA,在肝脏中蓄积,加重肝细胞脂肪
变性。李利阳等也认为非酒精性脂肪肝患者周围组织和肝内都存在胰岛素抵抗,
而且其严重程度与NAFLD病情进展一致。
2.2NAFLD与氧化应激、脂质过氧化
OS)是指机体体内活性氧和活性氮产生过多或发生代谢障碍,
氧化程度超出氧化物的清除能力,从而导致机体组织损伤。包括超氧阴离子
(O2·或HO2·)、羟自由基(OH·)等氧自由基为生物体内的主要自由基,这些
氧自由基及其衍生物,如过氧化物等统称为ROS。夏菁等认为促氧化物与抗氧
化物之间的动态失衡将导致氧化应激,氧化应激与随后产生的脂质过氧化是非酒
精性脂肪肝受到二次打击”进一步发展的重要因素。当机体在“一次打击”时肝细
胞发生脂肪变性,同时在体内一系列活性因子的作用下以及肝细胞线粒体β氧化
代偿性加快,产生大量的活性氧簇(ROS)。ROS具有双重效应,一方面,生理
状态下机体产生少量ROS参与细胞内外的信号转导、生物氧化还原过程的电子
传递等正常机体代谢,抗氧化体系亦可清除体内过多的氧自由基保持机体稳态平
衡;另一方面,病理状态下,细胞内抗氧化体统未能及时清除过多ROS时,氧
自由基产生和清除的平衡遭到破坏,体内自由基明显增多,便产生氧化应激,生
成大量过氧化物,在机体内就可引起蛋白、核酸、肝细胞的损伤,更为严重者可
导致细胞炎性坏死。
脂质过氧化是指活性氧自由基与多不饱和脂肪酸在细胞膜内反应生成过氧
化脂质(LPO)过程。其产物为脂质过氧化物,如丙二醛(MDA)和β羟化壬
烯(HNE)等,脂质过氧化物可水解apoB1OO,加重炎症坏死,激活库普弗细
胞,并使肝星状细胞转变为肌纤维细胞,加重肝纤维化。同时,脂质过氧化物不
仅可以增加内源性ROS,并使其毒性增强;脂质过氧化物亦抑制抗氧化剂活性,
增加对外源性过氧化物损害的敏感性,细胞内的ATP储备及抗氧化物质的随之
减少,使ROS灭活障碍,形成了产生ROS、
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