分子对接的原理方法及应用.ppt

*准备蛋白质和配体蛋白质：加电荷和溶剂化，存为pdbqs格式配体：加电荷，定义搜索的二面角和根片段格点对接：保留探针原子和受体之间的相互作用能对接计算：遗传算法评价函数：半经验的自由能计算?范德华相互作用氢键相互作用静电相互作用溶剂化作用AutoDock对接软件第25页,共32页，2024年2月25日，星期天*小分子问题起始构象对对接结果有一定影响对接时应以代谢物的结构进行对分子进行加电荷和加氢处理蛋白质问题?如何选择合理的蛋白质活性位点对接问题搜索结合模式的正确性、对接的效率、评分的正确性采用多个软件进行评价，减少结合模式搜索误差定量指标，需要结合分子动力学进一步评价分子对接计算的注意点第26页,共32页，2024年2月25日，星期天*评价：打分函数每一个对接的算术都会采用平衡了时效和精确度的简单自由能预测方法，现在的打分函数主要包括三种：基于经验的回归参数的方法；基于分子力场的方法和基于知识的方法、基于知识的打分函数。第27页,共32页，2024年2月25日，星期天*对接方法尚需解决的问题：分子的柔性溶剂化效应打分函数第28页,共32页，2024年2月25日，星期天*直接揭示药物分子和靶点之间的相互作用方式。预测小分子与靶点蛋白结合时的构象。基于分子对接方法对化合物数据库进行虚拟筛选，用于先导化合物的发现。预测化合物的亲和力及活性，用于先导化合物的优化。分子对接的应用第29页,共32页，2024年2月25日，星期天*分子对接的应用靶标靶标分类靶标结构小分子库大小所用方法抑制剂活性?M实验数据AmpC?-lactamseHydrolaseX-ray200kNWUDOCK26X-ray复合物BCR－ABLKinaseX-ray200kDOCK25细胞的抑制活性实验AnthraxEFAdenylylcyclaseX-ray200kNWUDOCK20酶动力学实验IMPDHDehydrogrnaseX-ray3500kFlexX30酶动力学实验CaseinkinaseIIKinaseHomology400kDOCK0.08抑制活性、构效关系K＋通道IonchannelHomology50kDOCK10细胞的抑制活性实验ThyroidhomonereceptorNuclearreceptorHomology250kICM0．75抑制活性实验CDK2KinaseX-ray50kLIDAEUS2X-ray复合物TGF?RKKinaseX-ray200kCatalyst0．005X-ray复合物cyclophilinImmunophilinX-rayUnity/FlexX6细胞的抑制活性实验tRNAguaninetransglycoslaseX-ray800kUnity/FlexX0.25酶动力学实验PfDHFRReductaseHomology230kCatalyst/DOCK0.9酶动力学实验?-AmylaseHydrolaseX-ray200kUnity/FlexXNMR,SPR,层析第30页,共32页，2024年2月25日，星期天1.郑宗平，兰山，秦川，等．天然酪氨酸酶抑制剂研究进展：种类及其构效关系[食品工业科技，2014，35(8)：374—378．

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