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十三大类抗肿瘤药物靶点汇总@MedSci

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，抗肿瘤药物的研发任

重而道远。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐

渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限

增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正

在从传统细胞毒药物转移到针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异

性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、

易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细

胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。包括靶向酪氨

酸激酶，血管新生，肿瘤细胞周期相关因子，组蛋白去乙酰酶抑制剂，

微环境，肿瘤干细胞，肿瘤代谢异常等。

一、靶向蛋白酪氨酸激酶(tyrosinekinase)

蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，主要分布

在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸

基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化。蛋白酪

氨酸激酶是一个庞大的体系，目前已经发现了100多种酪氨酸激酶，

分属20多个受体酪氨酸激酶家族和10个非受体酪氨酸激酶家族。蛋

白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节着

细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。酪氨酸激酶的功能

和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50％的原癌基因和癌基因产物都

是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致

使肿瘤发生。此外，酪氨酸的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤

新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。

基于近年来在基因组学、分子和细胞生物学以及生物信息学等学

科取得的重大进展，越来越多的酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿

瘤分子靶点。目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激

酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长因子受体（EGFR）、

血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体

（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、胰岛素受体

（InsR）、Src、Abl等。靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子

抑制剂。1998年，Genetech公司和Roche联合开发的首个靶向

HER2/neu的人源化单抗Herceptin被美国食品药物管理局（Food

andDrugAdministration，FDA）批准用于治疗某些HER2阳性的转

移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl

的Gleevec（Norvatis公司），已先后被FDA批准用于慢性髓样白血

病（chronicmyelogenousleukemia，CML）和胃肠道间质瘤

（gastrointestinalstromatumors，GIST）的治疗。从1998年至今，

已经有包括bevacizumab（Avastin）、cetuximab(Erbitux)、

geftinib（Irresa）、erlotinib（Tarceva）在内的8个单抗和小分子酪

氨酸激酶抑制剂先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。

最近，分子靶向抗肿瘤药物治疗又提出另一个挑战性概念：多靶

标酪氨酸激酶抑制（mul-tipletargetedtyrosinekinaseinhibition）

的策略。基于肿瘤发生发展的复杂性，绝大部分肿瘤不是依靠某一条

信号通路来维持其生长和存活的，信号通路之间存在着交叉和代偿。

多靶标药物可以通过抑制多重信号通路或一条通路中上下游的多个分

子而达到协同治疗、克服耐药的双重功能。这一概念已经获得了令人

信服的临床证据，两个多靶点小分子化合物sunitinib和sorafenib最

近已分别被FDA批准单药用于肾癌。其中sunitinib同时靶向VEGF-2

和PDGFR、KIT和