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BMS-963272：工艺路线和参数优化
BMS-963272，MGAT2临床在研药物，其结构如下：
路线设计与优化
最初采用曼尼希引入氨基，然后关环得到六元酰胺环。
或者采用witting反应然后氨基迈克尔加成获得氨基，然后关环。具体条件为
为了获得高手性化合物，采用ellman试剂来引入手性胺
或者四氮唑基团最后引入
备注：三氟乙酰基的引入是直接通过格式试剂亲核进攻1-三氟乙酰基哌啶引入的，而后面设计可以通过TMSCF3进攻苯甲醛，然后再氧化得到的。
工艺优化阶段
合成条件
化合物2经mitsunobu反应得到化合物3，TMSCF3引入三氟得到苄醇4，经DessMartin氧化得到化合物5
叔丁基亚磺酰胺和羰基缩合得到亚胺6，再和对甲基苯乙酮在LDA条件下选择性反应得到化合物7
盐酸水解叔丁基亚磺酰胺得到化合物8
最后和四氮唑的羧基经DCC条件的酸胺缩合得到化合物9
哌啶/乙醇条件，亚甲基参与的缩合关环得到API
三个关键点，已经用方框标记
mitsunobu的纯化问题
Ellman烷基化反应的收率和选择性问题（2/1选择性）
最后步骤的高温环化和SFC异构体纯化问题
总收率只有6.5%
SFC分离图，API和异构体
工艺优化
化合物6的合成
化合物10经磺酸酯11，和化合物2反应得到化合物3，两步收率很高。
氟化铯催化，可以定量收率得到化合物4
最初采用Dessmartin氧化，收率中等，但是涉及安全和成本问题，
尝试Moffatt,TEMPO和MnO2氧化，效果不好
采用琼斯氧化，收率很高
最后钛酸异丙酯条件脱水得到化合物6
化合物8的合成
最初采用LDA，需要过量的对甲基苯乙酮，选择性大约2/1（entry2）
采用LiHMDS，比LDA好，乙醚比THF好
采用KHMDS，效果更好，比例可以提高到30/1（entry6）
酸性水解，并SFC拆分得到化合物8
API的研究
化合物8和四氮唑乙酸，经酸胺缩合得到化合物9，关环采用氢氧化钠代替哌啶，收率可以大幅度改善。
第一代优化的最终路线
但是还有优化的空间，化学家设计了第二代路线
首先合成通用中间体
然后再进行偶联
偶联考察了相关配体催化剂及碱（96孔板？）
K3PO4generallyprovidedsuperiorresultsversusK2CO3,whilethe
optimalsolventwasfoundtobedependentontheidentityofthe
ligand.ConsistentwithourearlierobservationthattheXPhos
Pd-G1gavelowyieldforthiscoupling,allsolventandbase
combinationsthatweretestedwithPd(OAc)2/X-Phosgave15
APofthedesiredcoupledproduct.
参考文献
/10.1021/acs.oprd.2c00036
/10.1021/acs.jmedchem.1c01356
J.Med.Chem.2021,64,14773?14792
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