环境内分泌干扰物.ppt

发现有低剂量效应的化合物：双酚A，甲氧滴滴涕，阿特拉津，镉，二恶英，六六六，2,4-D，乙炔雌二醇，壬基酚，辛基酚，染料木黄酮……？7、复合效应不同化合物同时作用于生物体后，其可能的复合效应有三种类型：1）加和性，既生物体表现出的效应相当于单一化合物的效应的叠加；2）协同性，即生物体效应大于单个化合物相应的叠加；3）拮抗性，即生物体效应小于单个化合物效应的叠加。目前在内分泌干扰物质的复合效应研究中，研究的最多的是具有相同或相似分子靶标化合物的复合效应。利用基于ERα基因报告系统地重组酵母，Payne等研究了12种雌激素活性化合物的复合效应。这些化合物虽然各自的浓度在无可观察效应浓度（NOEC）以下，但其复合物却产生了明显的雌激素效应，这种效应与根据浓度加和性预测的效应相近。目前研究显示，大多数具有相同靶标的化合物的复合效应形式是浓度加和效应，但也有少量研究显示相同靶标化合物的非加和效应。例如，在E2、EE2、双酚A、染料木素混合物中加入辛基酚和壬基酚后，对细胞增殖表现出拮抗效应。三种氮唑类杀菌剂是雄性激素生物合成的抑制剂，研究发现其对H295R细胞雄性激素的合成的抑制呈加和效应，但是对雌二醇合成的抑制却呈拮抗效应。1996年，Arnold等最早报导将狄氏剂，硫丹，毒杀芬两两组合，其雌激素效应是单独化合物的近千倍。但这一实验并没有被其他同行所重复。结论环境中存在的内分泌干扰物质对人类或实验动物的生殖、发育、行为、智力、免疫等功能造成了负面影响，与癌症、肥胖、糖尿病等慢性疾病的发病密切相关。某些化合物对人类或实验动物的剂量作用曲线可能是非线性的，化合物在低暴露剂量下，其对动物的某些不良影响可能更加明显。具有相同作用靶标的内分泌干扰物质，其对生物体的内分泌干扰效应多数具有加和性，因此，需要注意多种内分泌干扰物在各自“安全”的限量下对生物体的复合效应。展望目前急需组织较大时空跨度的特定化合物与相关疾病关系的流行病学调查，并建立在化合物低暴露水平和复杂暴露条件下的流行病学数据分析和解释模型。通过动物模型推算人类暴露剂量及效应存在巨大困难。建立灵敏的原位检测技术、寻找特异性反应双酚A毒性效应的生物标记物等可能为这一问题的解决提供思路。在化合物对生物整体的作用机制研究、不同物种之间的暴露评价及效应推导等领域，毒性基因组学、毒性蛋白质组学等研究技术将具有更大的应用潜力。对化合物与生物分子大分子之间的相互作用进行预测可能为化合物的内分泌干扰机制的研究提供更有效的手段。3.1典型内分泌干扰物（一）双酚A（BisphenolA）1、来源：双酚A被大量用于制造环氧树脂和聚碳酸酯塑料。环氧树脂通常用作食品罐头、金属瓶盖及输水管道中的防锈或防腐蚀油漆，聚碳酸酯塑料常被用于制造食品和饮料中的包装盒或容器。另外，一些制作假牙、或补牙的聚合物材料中也含有双酚A.。2、污染：在美国和西班牙所售的蔬菜罐头的液体中含有双酚A和衍生物二甲基双酚A。其中，豌豆罐头中双酚A的含量最高，每盒罐头所含的液体中双酚A的平均含量可达23μg。这些液体所导致的雌激素效应是天然雌激素雌二醇所导致效应的58%。美国食品与药品管理局组织的一项调查显示，双酚A可以从婴儿食品罐头中释放到其中的食品中。其浓度在0.1ppb到13.2ppb之间。在聚碳酸酯瓶子自动开裂的过程中有双酚A被释放到水及其它介质中。反复使用聚碳酸酯瓶子则会加剧双酚A的释放。3、内分泌干扰效应：1）雌激素活性：含有双酚A的蔬菜罐头液体可导致人乳腺癌细胞增殖；小鼠胚胎时期双酚A的低剂量暴露（2-20mg/kg），可导致成年雄性的前列腺重量增加，日精子产量和附睾重量降低。BPA可以加速小鼠的性发育，使发情期提前；BPA可以使成年大鼠的精子数量减少；BPA导致小鼠的卵有40%出现减数分裂异常。患习惯性流产的妇女的血液BPA平均含量是正常生育妇女的3倍。2）对动物的神经系统和免疫系统产生干扰怀孕期暴露于1/5安全剂量BPA的小鼠，其母性行为发生了改变，具体表现为哺乳时间减少，离开后代时间增加，离开巢穴时间增加等。以30μg/kg/天和300μg/kg/天的剂量对怀孕和哺乳的大鼠进行暴露，发现其雄性后代的大脑蓝斑核（locuscoeruleus）大于雌性后代，而通常情况下应是雌性大脑蓝斑核大于雄性。由于蓝斑核是大脑产生焦虑和恐惧的中心，所以BPA暴露对大鼠的行为产生了影响。包括BPA在内的一些雌激素活性物质可以与GH3/B6垂体肿瘤细胞表面的ERα受体结合，从而介导钙离子流，刺激泌乳刺激素的分泌。人体泌乳刺激素的增加与青春期延迟、排卵干扰、性欲及受精率降低、细胞增殖增加有关，同时泌乳刺激素还是