抗肿瘤药ppt【优质文档】.pptxVIP

第七章抗肿瘤药.分类氮芥类，如盐酸氮芥、环磷酰胺乙撑亚胺类，如塞替派亚硝脲类，如卡莫司汀甲磺酸酯及多元醇类，如白消安金属铂类配合物，如顺铂生物烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药有效成分，如羟基喜树碱，硫酸长春碱，紫杉醇尿嘧啶类，如氟尿嘧啶胞嘧啶类，如阿糖胞苷嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物，如巯嘌呤叶酸拮抗物，如甲氨蝶呤抗肿瘤药多肽类，如放线菌素D，博莱霉素蒽醌类，如多柔比星，米托蒽醌.第一节生物烷化剂.生物烷化剂（烷化剂）：在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂的抗肿瘤药物。.分类盐酸氮芥、环磷酰胺卡莫司汀氮芥类亚硝基脲类塞替派烷化剂乙撑亚胺类甲磺酸酯多元醇类金属铂类配合物白消安顺铂.氮芥：由烷基化部分（双-β-氯乙氨基）和载体部分（脂肪烃基、芳香烃基等）组成的烷化剂类抗肿瘤药.不同的氮芥烷基化部分相同，但载体部分不相同脂肪氮芥：载体部分为脂肪烃基的氮芥类抗肿瘤药芳香氮芥：载体部分为芳香环的氮芥类抗肿瘤药.脂肪氮芥盐酸氮芥载体部分·HCl.1、稳定性盐酸氮芥在pH7以上水溶液中会水解失活盐酸氮芥在pH3~5的水溶液中稳定.2、作用机理——烷基化历程1）脂肪氮芥——双分子亲核取代反应（SN2）烷基化乙撑亚胺离子（强烷化剂，高度活泼）烷基化脂肪氮芥的N碱性较强，生理pH（7.4）时，β-Cl离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用。.2）芳香氮芥——单分子亲核取代反应（SN1）烷基化碳正离子烷基化芳香氮芥的芳环与N孤对电子形成共轭，碱性减弱，作用机制改变，生理pH（7.4）时，β-Cl离去生成碳正离子中间体，再与细胞成分的亲核中心起烷化作用。.氮芥类（尤其脂肪氮芥类）的作用机制转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用对抗肿瘤药发展的贡献：在此基础上合成了一系列直接含有活性乙撑亚胺基团的抗肿瘤药，称为乙撑亚胺类抗肿瘤药，如塞替派（前药）.3、结构修饰1）目的：降低毒性2）原理：通过减少N上电子云密度降低氮芥反应性，达到降低毒性的目的.3）方法在N上引入一个O,得到氧氮芥。O有吸电子作用，使N上电子云密度减少，从而使形成乙撑亚胺离子的可能性降低，使烷基化能力和毒性均降低.将N上脂肪烃基变为芳香环，得到芳香氮芥。芳环可与N上孤对电子产生共轭作用，使N上电子向芳环转移，减弱N上电子云密度和碱性，从而使作用机制改变，不是形成稳定的环状乙撑亚胺离子，而是形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用，这样可降低反应性和毒性.在芳香氮芥的芳环侧链上引入天然存在的氨基酸，得到氨基酸氮芥。可增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高疗效，降低毒性将氨基酸氮芥的氨基甲酰化，得到氮甲。可提高作用的选择性，降低毒性.杂环氮芥前药环磷酰胺体外无效体内活化发挥作用·H2O环状磷酰胺内酯吸e，降低N上e云密度，降低亲核性和烷基化能力，降低毒性.1、性质含有一个结晶水时为白色固体结晶失去结晶水后为油状液体.环磷酰胺2、代谢肝脏4-羟基环磷酰胺正常组织酶4-酮基环磷酰胺醛基代谢物（开环物，不稳定）（无毒）正常组织酶肿瘤组织非酶羧酸代谢物磷酰氮芥+丙烯醛（无毒）（强烷化剂，活性形式）肿瘤组织非酶去甲氮芥（强烷化剂，活性形式）.问：为什么磷酰氮芥具有较强的烷基化能力？磷酰氮芥上的游离羟基，在生理pH条件下解离，生成氧负离子，其负电荷可分散在磷酰基的两个氧原子上，从而降低了磷酰基对氮原子吸电子作用，使磷酰氮芥有较强烷化能力.3、作用特点体内有效、体外无效对肿瘤组织有效、对正常组织无效即选择性好、毒副作用小.1）环磷酰胺体内有效、体外无效的原因环磷酰胺为前药，需在体内活化为去甲氮芥，才能发挥抗肿瘤作用。.2）环磷酰胺选择性好、毒副作用小的原因吸电子的磷酰基可使N上电子云密度降低，从而使N的亲核性和烷化能力降低，因此环磷酰胺的毒性小肿瘤组织与正常组织所含代谢酶不同，从而可产生不同代谢产物。环磷酰胺在正常组织中经酶代谢为无毒化合物，因此对正常组织毒副作用小；而肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶，不能将环磷酰胺代谢为无毒化合物，而是经非酶途径生成丙烯醛和磷酸氮芥，后者经非酶水解成去甲氮芥，丙烯醛、磷酸氮芥和去甲氮芥都是较强烷化剂，因此环磷酰胺对肿瘤组织有较好的杀伤力和选择性。.亚硝基脲卡莫司汀β-氯乙基亚硝基脲2个β-氯乙基，强亲脂性N-亚硝基，C-N键易断裂.作用机制氨甲酰化氯乙基正碳