两种天然生物碱Benzosceptrins和Delavatine-A的全合成.docVIP

两种天然生物碱Benzosceptrins和DelavatineA的全合成

活性天然产物(包括海洋和陆生)是现代药物研发的重要资源,其丰富的化学结构和较高的生物相容性为药物化学家研发新药提供了捷径。然而,在自然界中天然产物资源的匮乏和有限的天然产物含量严重限制了我们对活性天然产物的进一步开发。

因此,天然产物全合成作为提供活性天然产物的一种补充手段,对现代天然药物化学研究具有重要的意义。本论文分别选取了分离于海洋和陆生植物的两个活性天然产物作为合成对象,通过对它们的合成研究,以期解决以下问题:1)立体构型的确认,两化合物的立体化学均是通过生源合成假说推测得到,通过谱学手段仅能确认其相对构型。

全合成研究是解决该问题的必要手段,同时也为验证生源假说提供有利证据。2)新化学的发展与运用,两种生物碱都属于新骨架化合物,我们希望发展新的化学,运用非传统的合成策略来实现二者的全合成。

3)天然产物的大量制备,以简洁高效的方式完成两个活性化合物的合成,从而解决因资源匮乏、天然含量低无法深入研究的问题,为其进一步开发奠定物质基础。本论文聚焦于两个活性生物碱的全合成,包含两个部分:第一部分是抗菌活性海洋天然产物benzosceptrinsA,B和C的全合成研究;第二部分是抗肿瘤生物碱delavatineA全合成中一些关键问题的解决。

两部分工作分别以12步和13步线性步骤完成了全合成。在benzosceptrins的合成研究中,我们克服了常规的多取代芳环合成策略的弊端,利用噻吩甲酸铜(I)介导的改进型Ullmann偶联反应,实现了官能化咪唑碘化物的自偶联,构建了关键的中间体。

接着,我们以结构独特的咪唑四烯为底物实现8π-6π串联电环化反应合成核心骨架,增加了我们对电环化反应认识。同时,在实验过程中我们发现,路易斯酸对该反应具有明显的加速作用,在Br?nsted酸活化的手性噁唑硼烷作用下可以实现手性催化过程。

我们通过对中间体化合物的手性拆分和立体结构鉴定,明确了benzosceptrinsA,B和C的绝对构型与圆二色谱(CD)间的对应关系,进而建立了基于CD的绝对构型确定方法,帮助我们进一步理解吡咯联氨基咪唑类生物碱的生源合成。此外,利用我们的合成路线可以实现对该类化合物的大量制备,这就为研究该类化合物生物活性奠定了基础。

在delavatineA的合成研究中,我们改进了传统的构环策略,提出利用对非官能化四取代烯烃的不对称氢化来实现对该化合物的不对称合成。为此,我们成功发展了新的反应方法学,在解决合成问题的同时,丰富了不对称氢化的研究,填补了金属铑对非官能化四取代双键不对称氢化的空白。

另一方面,根据反常的实验结果,我们独立发现了单位点保护的氨基酸对底物rac-3-39的碳氢键活化烯基化立体选择效应,进而发展了基于钯催化碳氢键活化的动力学拆分反应,为天然产物delavatineA提供了另一种不对称合成的方案。利用该动力学拆分反应,我们合成了天然产物及其三个立体异构体。

通过比对手性HPLC保留时间、旋光、CD等理化数据确定了delavatineA的绝对构型,并佐证了其生源假说。值得一提的是,该反应具有较广的底物适用性,可用于多种手性生物活性先导化合物的合成。

更重要的是,delavatineA的克级合成使得我们可以开展更广泛的生物学研究。本论文利用新化学新底物完成了具有显著生物活性的吡咯联氨基咪唑类海洋生物碱benzosceptrinsA,B,C和新骨架陆生生物碱delavatineA的全合成。

两类天然产物的大量合成成功解决了因天然资源匮乏、天然产物含量低造成的无法通过天然产物分离手段供应足够化合物的问题,同时,两类天然产物全合成中所开发的新化学对其他不同骨架类型天然产物的开发也有重要的借鉴意义,这在一定程度上诠释了天然产物全合成的价值。