原料药起始物料的选择.ppt

原料药（API）生产的起始

物料及有机溶剂的选择

;原料药;研究的一般过程;起始原料或中间体;基础化学药品;原料药的起始物料的选择;原料药的起始物料;起始物料的关键特点;怎样定义原料药的起始物料：;同样，在供应原料药起始物料的商业协议中，应确定变更控制的有关规定。当起始物料的工艺路线、分析控制或者质量原则有任何重大变更时，生产商应告知客户并得到客户的同意。

当原料药的起始物料不需要按照ICHQ7定义的GMP规定进行生产时，中间体或原料药的制造商应有一套系统来评估物料的供应商，原料药起始物料的供应商应具有合适的资质。;原料药是否经过

化学合成

或半合成;ICH;ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书

处构成。秘书处设在日内瓦。

ICH文献分为质量、安全性、有效性和综

合学科4类。;质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、

规格等），以“Q”表达，现已制定12个文献；

我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。

安全性（safety，包括药理、毒理、药代

等试验），以“S”表达，现已制定11个文献。;有效性（Efficacy，包括临床试验中的设

计、研究汇报、GCP等），以“E”表达，现

已制定10个文献。

综合学科（Multidisciplinary，包括术语、

管理通讯等），以“M”表达，现已制定8个文献。;起始原料的选择根据;2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料

(1)该起始原料仅用于原料药的生产；

(2)为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家企业）合成该起始原料；

(3)既有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床试验对原料药的需求；

(4)该起始原料的制备措施由原料药的生产商提供并委托其他企业进行生产。;不具有“巨大非药用市场”起始原料的

选择原则;II分离和纯化

作为起始原料的化合物应当是通过度离纯化的物质。

与未经处理的粗品相比，通过度离纯化的起始原料大大减少了杂质或降解物也许对原料药质量导致的负面影响。?;III杂质的引入

作为起始原料的化合物不应成为原料药杂质的重要来源。

鉴定原则为----

起始原料、起始原??中所含的杂质、以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得不小于0.1%;IV构造的复杂程度

从质量控制的角度出发，起始原料的化学构造应当轻易与其异构体或类似物相辨别。并且，构造复杂的化合物（如具有多种手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合成工艺制得，因此也会增长原料药的质量风险。

基于以上原因，作为确定的起始原料，其化学构造中可以形成异构体或类似物的构造和官能团不适宜过多！;原料药生产有机试剂的选择;有机溶剂分类;第一类溶剂

是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。在也许的状况下，应防止使用此类溶剂。假如在生产治疗价值较大的药物时不可防止地使用了此类溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内。

如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2－二氯乙烷（5ppm）、1，1－二氯乙烷（8ppm）、1，1，1－三氯乙烷（1500ppm）。

;第二类溶剂

是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日容许接触量如下表。;溶剂名称;氯苯;第三类溶剂

是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究成果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据。在无需论证的状况下，残留溶剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值则须证明其合理性。;此类溶剂包括：

戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1－丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、乙酸丙酯。

;除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药物生产过程中还常用其他溶剂，如1，1－二乙氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸。这些溶剂尚无基于每日容许剂量的毒理学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须证明其合理性。;谢谢