流感继发细菌性肺炎研究过程及意义.pdfVIP

TGF-β活化。

王北难团队的这一成果发表在近期的《美国国家科学院院刊》上。

从甲型H1N1到H7N9，高致病性的甲型流感曾多次引起全球范

围内的流行。因其能够直接由禽类感染人，它们被称为“禽流感”。

每年冬春，禽流感都是我国乃至世界各地的重点防控对象。

流感的威胁不仅在于病毒给患者带来的病痛，更在于其引发的多

种继发性疾病，其中以继发细菌性肺炎最为严重。中国疾病预防控制

中心传染病预防控制处处长余宏杰介绍，历史上几次流感大流行的数

据显示，继发细菌性肺炎与流感大流行之间有着密切关联，而且是导

致流感患者死亡最主要的原因之一。

科学家早就发现，被流感病毒感染之后患者更容易患上并发继发

细菌性肺炎，这种共感染被认为是流感大流行时死亡率增高的重要原

因。只是，一直以来人们并不清楚这现象背后的具体原因。

中国科学院微生物所病原微生物和免疫学重点实验室研究员王北

难团队最近的一项研究揭开了这个谜底。

病毒“搭台”细菌“唱戏”的分子机制

近年来已有研究表明，A型流感病毒（IAV，即甲型流感病毒）的

表面分子神经氨酸酶（NA）能够增强细菌对细胞的黏附，然而其中的

分子机制不清楚。

王北难在接受《中国科学报》记者专访时介绍说：“我们的研究

NA）通过激活一种叫作TGF-β

的人体细胞因子，会导致宿主细胞表面的黏附分子（如纤连蛋白和整

合素）表达增高，这导致黏附于肺中的细菌增加。”

王北难曾在国外专门研究细菌是如何黏附到细胞上的。她告诉记

者，细菌要在宿主身上“定居”的话，必须表达一个“黏附因子”，

然后才能黏附到细胞表面的分子（受体）上。

回国以后，王北难了解到病毒表面分子神经氨酸酶可以使人体细

胞因子TGF-β活化。“我知道TGF-β可以促进细胞表面上、细菌黏附

所需要的受体表达，我就想，这之间可能有关系。”

王北难首先率领团队在人肺的上皮细胞系上做了实验验证。在细

胞系上的实验结果不出王北难所料：第一，细胞系被病毒感染以后，

细胞内TGF-β就被“激活”了；第二，病毒感染后，细胞表面的黏附

分子（受体）增加了。通过与中国科学院院士、中国疾病预防控制中

心副主任高福的合作，用重组表达的流感病毒NA也重复出了相同的

现象，说明此现象是由病毒的NA所致。

“这两个独立的现象，存在怎样的联系？”带着这个问题，王北

难团队重新设计了实验，他们在细胞被病毒感染的时候同时加入抑制

TGF-β活性的抑制剂，结果发现细胞表面受体表达增加的现象“不见

了”。这时候的王北难“心里有数了”。

动物实验的验证

做完了细胞系上的实验，还需要通过活体动物这一整体模型对实

验结果进行验证。王北难团队开始用小鼠做体内实验。他们对一组小

鼠进行病毒感染，然后给它们接种细菌。结果发现感染病毒组的小鼠

肺内细菌数显著高于对照组小鼠（无病毒感染，只接种细菌）并且其

接着，王北难与中科院动物所移植生物学研究组组长赵勇合作，

在转基因小鼠身上做“阻断实验”——该小鼠体内细胞可表达TGF-β，

但由于TGF-β发挥作用所需的信号通路被切断，故TGF-β在该鼠体内

不起作用。他们用该转基因小鼠感染病毒后发现，该小鼠肺内细菌黏

附并没有增加，细胞表面黏附受体也不表达了。

“这就比较完美了——从细胞系（体外实验）到动物水平上（体

内实验）都证明，流感病毒通过活化细胞内的TGF-β，使细胞表面的

细菌黏附受体表达增加，增加了动物或其他宿主对细菌感染的敏感性，

这是我们最后的结论。”王北难对《中国科学报》记者说。

然而，王北难团队的研究并没有结束。“微生物中，病原菌和非

病原菌有一个明显的差异，就是大多病原菌都有黏附因子，而非病原

菌没有。如果用非病原菌来做实验，流感病毒对非病原菌应该没有影

响。”于是，他们又用非病原菌进行相关实验，结果的确如此。

“非病原菌不表达黏附因子，即使细胞表达再多的黏附受体（分

子）也无济于事。”王北难告诉记者，他们随后将病原菌中负责黏附

的因子转到非病原菌上，使非病原菌具有黏附的功能，再去做