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目前帕金森病药物治疗
存在的问题
北京医院神经内科
陈海波;背景
;理由:
刺激D2自身受体,减少了多巴胺合成和代谢
病因和发病机制--最为理想
神经元死亡,增加神经元数目。
Neuroprotection
发病年龄轻者,70岁以上发病者很少发生
尿储留—前列腺肥大者慎用
理由:
循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收,及转运到脑内。
DopamineAgonists;运动并发症的发生率;
问题1:左旋多巴存在神经毒性——氧自由基对神经元的损害?
争论1
有毒性:实验室:LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。
无毒性:左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度,而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。
;争论2
有毒性:部分研究显示,L-dopa增加了对MPTP和6-OHDA处理的动物模型的神经元损害。
无毒性:部分研究结果相反,增加了神经元恢复。;争论3
无毒性:在正常人和正常啮齿类动物中,给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。
有毒性:这不代表PD的情况,PD时黑质处于氧化应激状态,防御机制受损,而正常的防御机制完好。
;目前的结论:没有确切的证据表明LD对PD患者的黑质神经元具有毒性作用,从临床看,增加左旋多巴治疗改善了残障,延长了患者寿命,因此尽管还不能排除存在毒性的可能,但还不能单纯因为这个原因而限制该药的使用。;问题2:左旋多巴使用的原则
——细水长流,不求全效
体外实验证据:
高剂量LD100-250umol/L增加培养
的多巴胺神经元死亡。
低剂量LD50umol/L减少培养的DA
神经元死亡,增加神经元数目。;
促使运动并发症发生的因素——来自临床的证据;
导致运动并发症的关键—
纹状体多巴胺受体的脉冲
样刺激;多巴胺;;证据;证据;运动并发症的对策;问题3:在起用LD时是否一开始就给予控释剂型?
缘由:临床证实:在长期服用LD后出现运动波动,改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。;确切的机制尚不清楚,一般认为基底节的神经递质中多巴胺???乙酰胆碱处于平衡状态。
(36%加用开放性LD)
间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引起异动症与LD类似
多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物,其分子结构可能部分与多巴胺相似。
多巴胺激动剂
理由:
DR激动剂保护作用机理—假说
WHY:非生理性的刺激(脉冲样的)
(+/-COMTinhibitor)
尿储留—前列腺肥大者慎用
Pramipexole组28%
逐渐确定到适宜剂量,以避
有毒性:这不代表PD的情况,PD时黑质处于氧化应激状态,防御机制受损,而正常的防御机制完好。
(+/-COMTinhibitor
病因和发病机制--最为理想
病因和发病机制--最为理想;一项前瞻双盲对照研究显示,早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。;问题4:早期PD病人在出现功能损害需症状治疗是首选:
1.LD?
2.多巴胺受体激动剂?;多巴胺激动剂
多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物,其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。
;激动剂优点;培高利特
;Ropinirole;Pramipexole;DR激动剂减少并发症的机制;DR激动剂的神经保护作用;DR激动剂保护作用机理—假说;DR激动剂用药方法;多巴胺激动剂的经济学问题,国内有三种DA激动剂,在北京市除溴隐亭外均为自费药
LD为公费药。;问题5
安坦的滥用;抗胆碱药物作用机制;副作用—中枢性;副作用—周围性;适用范围;问题6:关于保护性治疗神经保护的环节;病因---流调结果
散发性PD---环境因素起重要作用。危险性增加的因素:;MAO-B抑制剂---Selegiline;机制2:;
Selegiline临床研究-----
DATATOP;
Selegiline临床研究;ContinuetoMonitor
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