制剂处方及工艺专家讲座.pptx

化学药品制剂处方及工艺研究

申报资料技术要求及案例分析

李眉

中国医学科学院医药生物技术研究所;（一）概述;;;;（二）处方研究资料撰写基本要求和评价关键点

;;重点关注：;1.剂型选择要有依据

;;;;药品理化性质、稳定性

和生物学性质

;对于易溶于水药品，能够制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药路径。

当前认为不合理改剂型：

---溶解性很好药品，制成份散片

---溶解性很好药品，制成混悬剂或干混悬剂

---溶解性很好药品制成软胶囊

;;实例1.水溶性药品

分散片或软胶囊;

;

实例2：为将难溶性药品制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性作法:

;;对胃肠中酸碱环境不稳定

首过性代谢问题

化学稳定性

物理稳定性：如乳剂，混悬剂

生物稳定性

配伍问题(复方、辅料);;实例1:穿琥宁由粉针剂

大输液;实例2：盐酸多巴胺

葡萄糖注射液

分子中氨基与葡萄糖醛基，在高温条件下发生缩合反应；

大输液高温灭菌可加速缩合反应,生产过程中为降低相关物质含量，采取降低灭菌条件则可能带来安全性隐患。;实例3：阿法骨化醇

口服溶液剂;药品生物学性质

;;实例.大环内酯类抗生素

肠溶制剂;;;实例：;;实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数比较;（2）临床治疗需要;;实例1：酒石酸美托洛尔小针

大输液;实例2.苯海拉明+布洛芬

缓释胶囊;;;(3)临床用药安全性与顺应性

;用药顺应性;实例1:利巴韦林口腔崩解片;;;;;实例2:罗格列酮

依替膦酸罗格列酮胶囊;实例3：解热镇痛药及抗生素

口腔崩解片;(4)工业化生产可行性;灭菌安全相关药害事件;注射剂详细剂型选择标准

无菌确保水平

杂质控制水平

工业生产可行性

临床使用方便性

选择最优剂型;

无菌确保水平详细考虑

（1）首先要考虑被选剂型可采取灭菌工艺无菌确保水平高低。标准上首选剂型应能采取终端灭菌工艺（F0≥8），以确保SAL≤10-6。

大,小容量注射剂;（2）对于有充分依据证实不宜采取终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药品种，可考虑选择采取无菌生产工艺剂型。

粉针剂或部分小容量注射剂;改变上市产品剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂交换）标准之一:无菌确保水平不能降低。

剂型选择

-----应以尽可能安全为标准，对同一主药，应选择无菌确保水平高剂型。

;2.辅料筛选要优化

;重点考虑原因:;(1)辅料起源规范性;;《药用原辅材料立案管理要求》

正在起草中;（2）辅料使用安全性;化学药品技术标准

----国食药监注[]271号;注射剂：

因为注射剂直接静脉给药，对辅料要求比口服制剂严格得多。

在注射剂处方筛选中，考查主药与辅料是否存在相互作用，亲密关注辅料可能造成不良反应，即辅料本身安全性。

所用辅料必须符合注射要求。应结合详细药品适应症，了解使用方法用量、治疗周期，充分考虑辅料用量依据。

;;当前注射剂药用辅料使用

需要注意问题;实例1:伊曲康唑注射液;静脉注射安全性---

溶血性：在0.02mol/L浓度下静脉注射即会出现溶血现象，浓度在0.04mol/L时出现显著溶血。

致畸和致癌性：羟丙基β－环糊精可能含有一定致畸和致癌性。在普通剂量情况下，羟丙基β－环糊精致癌试验呈阴性。

但在为期2年大鼠致癌试验中，静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞过分增生和癌变

;提议关注:;实例2:注射用xxxx;美国FDA于1978年颁布通告，将用于静脉注射剂中使用或含有PVP产品全部召回。理由是静脉注射剂中PVP妨碍凝血过程，在输血或配血中影响血型判定，存在不安全隐患。;提议：

在注射剂中慎用PVP；

在处方设计筛选中，应认真、全方面进行文件调研，尽可能防止造成安全性问题出现。;实例3:注射用吗替麦考酚酯;增溶剂：可有效消除注射液药液混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂惯用）

惯用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用

静脉注射iv：

a、急性超敏反应

可能水解释出油酸→组胺释放→急性超敏反应（犬发生率5%～40%）→低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒