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NMDA受体的生理功能及研究进展综述

这种现象称之为LTP，NMDA受体在LTP的形成过程起重要的调控作用[2]。

1、NMDA受体促进学习记忆

当递质与NMDA受体结合后，通道打开，Ca2+内流，胞内Ca2+浓度升高，继而触发一系列生化反应：以G蛋白为中介，活化磷酸脂酶C，催化磷脂酰肌醇水解为三磷酸肌醇（IP3）和二乙酰甘油（DAG）；以IP3和DAG作为第二信使，引起细胞内继发效应，IP3刺激内质网释放出Ca2+，从而使Ca2+水平进一步升高；DAG则在Ca2+的存在下，激活蛋白激酶C（PKC），PKC不仅可以加强Ca2+依赖性谷氨酸的释放，提高突触后膜对递质的敏感性，而且能增强Ca2+通过电压依赖性通道进一步内流入细胞；PKC使蛋白质磷酸化，并修饰核转录因子，转录因子的修饰促使早期诱导基因的表达，进而影响核内相关靶基因的启动和转录，导致突触后神经元产生LTP生理效应，促进学习与记忆。

2、NMDA受体抑制学习记忆

NMDA受体另一方面也引起学习记忆障碍。主要机制是NMDA受体介导的兴奋毒性作用，兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸，当两者比例失衡，兴奋性氨基酸增高时，导致神经元损伤以及神经功能损害，其机理主要有二种：由NMDA受体过度兴奋介导的神经细胞迟发性损伤，可推迟数日发生，主要与Ca2+超载有关，这种迟发性损伤是Glu兴奋性毒性损伤的主要途径，与海马区细胞迟发性神经元坏死密切相关；Glu超常释放造成海马区内病理性的LTP并造成了以后的信息传递障碍形成学习记忆障碍。细胞周围Glu的积聚促进NMDA受体通道开放，导致大量Ca2+内流，Ca2+超载导致神经元坏死。

二、NMDA受体与癫痫

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起的痫性发作为特征。癫痫的发生和脑内兴奋性、抑制性神经递质失衡有关。癫痫的主要机制为脑内兴奋性氨基酸活性升高。在癫痫发作中，NMDA受体含量增多，表达升高，且其各个亚型之间相互作用，构形发生变化，使突触后膜支架蛋白磷酸化，发生级联发应，使NMDA受体配体离子通道持续开放，神经元持续放电，并向周围神经元放散扩布。长期癫痫反复发作，导致苔藓纤维发芽，神经元缺失等形态学和电生理改变[3]。

在很多研究中，外源性的NMDA注入动物模型的脑内可诱发癫痫，免疫组化显示NMDA受体增加，膜片钳技术测试癫痫发挥作用后NMDA介导的突触后膜的电流增加。在另外一些研究中发现NMDA受体在癫痫发生后亚基发生改变。

因此，使用NMDA受体拮抗剂可以改善癫痫病人的症状。目前研究表明NR2B亚型拮抗剂具有不良反应少和耐受性好等优点。在病理状态下，胞外多胺浓度增加会增强NR2B亚型的活动，相比生理状态下NR2B亚型拮抗剂对受体的影响较大。还有研究表明NR2B亚型拮抗剂与NMDA受体某一特殊亚型呈化学计量性优先结合。在人脑皮质发育不良患者中NR2B的特异性表达，可作为诊断和治疗癫痫发放的指标，对皮质发育不良导致的药物难治性癫痫患者，NR2B选择性抑制剂可作为首选。

三、NMDA受体在麻醉镇痛中的作用

疼痛的产生是因为阈上伤害性刺激导致传导A纤维和慢传导C纤维的激活，该伤害性信号被传至脊髓后角并转换至次级神经元，再通过前侧束到达丘脑上结构(丘脑边缘系统大脑皮质)。脊髓水平伤害性信号传入导致兴奋性神经递质(包括谷氨酸等)的释放，神经递质与后角细胞的受体相结合，致细胞钙升高，从而激活细胞中快速早期基因(如Cofrs基因等)表达，进而蛋白质合成增加(如受体蛋白增加)，神经化学敏感性提高(即中枢致敏)，强烈、持续的疼痛刺激还可激活NMDA受体成为中枢致敏进一步增强的主要原因。

已有动物形态学研究证明，末鞘神经组织内无髓鞘和有髓鞘神经轴索上存在NMDA受体，同时谷氨酸浓度增加暗示与来自慢组织的慢性疼痛发痛机制有关，与末鞘存在NMDAR相一致，局部注射谷氨酸或NMDA可导致动物感受伤害行为，而可以通过末鞘给予NMDAR拮抗剂所减弱。如对末鞘给予一种非竞争性NMDAR拮抗剂MK-801(5-甲基二氢二苯并环庚烯亚胺马来酸)。

进一步的研究发现，NR2B是参与疼痛产生的调节亚基。在成年大鼠脊髓中NMDA受体的调节亚基主要为NR2C，NR2B的分布很少，而慢性疼痛大鼠的脊髓背角神经细胞NR2B表达明显增多，这说明脊髓背角的NR2B参与病理性疼痛的发生，其本身并不参与一些生理功能如学习记忆。NR2B亚单位分布相对集中，选择NR2B性拮抗剂有望成为更安全有效、副作用低的一类新型药物[4-5]。

四、NMDA受体对精神性疾病的作用

研究表明，NMDA受体功能的低下是人类认知功能障碍的重要原因之一，并与精神分裂症的发病密切相关。使用非选择性的NMDA受体拮抗剂（PCP或氯胺酮）可以干预记忆的形成，并产生类似精神分裂症的某些症状。在转基因小鼠上