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临床试验中

两阶段适应性设计若干问题的探索性研究研究生：许金芳导师：夏结来教授第四军医大学预防医学系统计教研室时间：2007年11月开题论证报告

2报告内容立论依据2.研究方案3.计划安排4.研究背景1..1.

3研究背景传统的试验设计方法在临床试验中受到挑战临床试验过程中遇到的伦理学问题药物研发的申办方渴望降低研发成本和缩短上市时间适应性设计应运而生

4研究背景——适应性设计(adaptivedesign)的概念试验开始之后，在对试验的整体性与有效性不导致破坏的前提下，依据前期试验所得的部分结果调整后续试验方案，及时发现与更正试验设计之初一些不合理的假设，从而减少研究成本缩短研究周期的一大类研究设计方法的总称可变性设计（flexibledesign）自适应设计（self-design）内部预试验设计（internalpilotdesign）

5立论依据——课题的研究意义可以充分利用试验中前一个阶段所得资料的数据信息，在特定的试验条件下对后继试验进行调整更客观准确地估计下一步试验的诸多参数，最大程度地纠正设计之初参数估计可能存在的偏倚及时发现与更正试验设计之初某些不合理的假设，减少研究成本，缩短研究周期

6立论依据——国内外研究现状分析很少见到有关适应性设计应用于临床试验工作实践的文献报道偏倚（获利偏倚，accrualbias）如何避免以及群体伦理与个体伦理的矛盾如何缓解依然存在争议理论研究还不完善,如:各种反应变量-适应性随机化方法的适用条件不明确，实际操作的可行性有待于进一步验证;分配比例对于检验效能和某些预后因素基线均衡性的影响有待验证

7立论依据——国内外研究现状分析样本量再估计与Ⅱ、Ⅲ期临床试验一体化的研究还仅限于理论探讨，距离实际应用尚有较大距离国内除却个别学者对于RPW（随机化胜者入组）随机化原则有简单介绍,本课题的前期课题对反应变量-适应性随机化和样本量再估计两个方面有了初步的探讨外,其他方面的研究还属空白

8立论依据——主要参考文献及出处陈桂景,陈宇明,白志东,胡飞芳.概率罐子模型中一种最优设计.数学物理学报，23A(2)：208-214，2003BauerP,BrannathW.Theadvantagesanddisadvantagesofadaptivedesignsforclinicaltrials.DrugDiscovToday.9(8):351-357;2004GernotWassmer,Multistageadaptivedesignsforclinicaltrials,DrugDiscovToday,June;9(12):514;2004CharlesMHeiling,CharlesWeijer.AcriticalhistoryofindividualandcollectiveethicsinthelineageofLellouchandSchwartz.Clinicaltrials,2,244-253,2005WernerBrannath,PeterBauer,MartinPoschOntheefficiencyofadaptivedesignsforflexibleinterimdecisionsinclinicaltrials.JournalofStatisticalPlanningandInference2006Jun.vol.136:1956-1961

9研究方案——研究目标及内容进一步研究反应变量-适应性随机化、样本量的再估计主要探讨两阶段适应性试验的统计分析及早期中止、劣效处理组的取舍的若干问题探讨Ⅱ期与Ⅲ期临床试验的一体化探讨结局变量和检验假设的调整

10研究方案——研究方法及技术路线运用计算机抽样模拟技术建立模型采用MonteCarlo模拟方法模拟试验结合临床试验实例检验和评价所建模型

11研究方案——课题的创新点尝试对两阶段适应性试验的统计分析及早期中止、劣效处理组的取舍等一系列的问题做综合的模拟和研究尝试将理论研究通过编写程序实现计算机自动化

12计划安排及预期结果2007.7~2008.1查阅文献，采集数据，资料收集、整理2008.2~2008.6建立模型2008.7~2009.2计算机模拟、分析并结合临床试验实例2009.3—2009.5整理分析结果，完成学位论文。

13谢谢！