药品研发中杂质限度的确定.pdfVIP

性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等

抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地

进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将

直接关系到上市药品的质量及安全性。

杂质控制是药物开发整体控制策略的一部分，尽管杂质限度的确

定对于药品研发非常重要，但国内药品研发的现实情况并不令人乐观。

从近几年的新药申报情况分析，在杂质的研究与限度确定方面存在着

较多的问题，主要表现为：部分药品研究单位对杂质研究的重要性了

解不深；标准中对杂质的控制不够全面与准确；制订杂质限度时考虑

问题不够全面，很少考虑杂质对药品安全性的不良影响；即使在杂质

的含量明显超出正常工艺所允许的范围时，也不注意对现有的处方与

工艺进行必要的优化，以降低杂质的限度。

一、杂质的分类：

药物的杂质是指任何影响药品纯度的物质。具体包括无机杂质，

残留溶剂和有机杂质。

无机杂质：主要来源于生产过程，可能由于试剂，催化剂，配位

体等，结构一般已知确定，控制起来较为容易。主要包括：反应试剂、

配位体与催化剂、重金属或其它残留的金属、无机盐、过滤助剂、活

性炭等其它物质。

残留溶剂：是生产过程中使用的有机或无机溶剂，毒性基本都有

记载，因此控制的限度已知，且储存过程中不会增加，研究思路也很

明确，控制到规定日剂量限度下是唯一的解决思路。

有机杂质：相比无机杂质和残留溶剂，有机杂质在来源上更为复

杂，包括降解产物、反应物残留、副产物、中间体等，结构有已知的

也有未知的，生产和储存过程中还有可能会增加，并且说不准哪一个

未知杂质就有剧毒。因此有机杂质处理起来也最为棘手，需要用辩证

思维来具体情况具体分析。

总的来说，在制订质量标准中杂质的限度时，应考虑以下因素：

首先是杂质的安全性，尤其是对于有药理活性或毒性的杂质；其次是

生产的可行性与正常的波动范围；另外，还要考虑药品本身的稳定性。

由于创新药与仿制药在研究思路上的差异，杂质限度的确定方法也不

同。

1、创新药

在此，创新药是指国内外均未上市、而完全以自己的研究结果来

申报的新的化学实体及其制剂。按照新药研发的一般模式，此类创新

药的研发一般需经过化合物的合成、药效学初筛、较大规模的合成、

毒理研究、制剂研究、临床研究、原料药与制剂工艺的优化等一系列

步骤。杂质的研究工作将贯穿于药品研发的整个过程，其限度的确定

与毒理研究及临床研究的结果息息相关。

创新药杂质限度的确定需要综合药学、药理毒理及临床研究结果

综合判定，除了用含有一定量杂质的样品进行毒理试验外，也可以直

接采用该杂质进行相应的毒理试验，为杂质限度的确定提供安全性方

面的依据，这对于含可能具有遗传毒性结构单元的杂质是必须的，通

过体外点突变和染色体畸变试验进行安全性考查，如果出现阳性结果，

需通过优化工艺过程，消除其生成，否则，需在质量标准中严格控制。

如果某已知杂质的毒性在相关的文献上已有详细记载，也可作为杂质

限度确定的依据之一。

在创新药的研究中，需通过一系列的药理毒理及临床研究来验证

该药品的安全有效性，而研究所用的样品就包含一定种类与数量的杂

质，如果在这些研究中并未反映出明显的毒副作用，或经分析认定该

毒副作用与杂质无关，则在安全性方面可认为该杂质的限度已经过了

合理的验证。如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的范

围内，则根据试验样品中该杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。

并且随着研究工作的逐步深入，制备工艺的优化，产品纯度会越来越

高。申报上市时杂质的限度已远低于研究初期杂质的含量，再结合稳

定性考察中效期末产品的杂质情况来确定杂质限度，其依据就比较充

所以对于创新药，可通过以下步骤来确定杂质的限度。如果在安

全性研究与临床研究中，并未反映出杂质具有明显的毒副作用，则在

制定杂质限度时只需考虑生产与稳定性的结果。具体如下：首先应选

用合适的分析方法对所有批次产品的杂质进行检测，并完整地记录各

批次样品的批号与批量、生产日期与地点、生产工艺、单个杂质及总

杂质的含量、产品的用途（如临床研究，急毒、长毒研究，稳定性研

究等），对于制剂，还应包括原料药的批号等。

为了使以上批次的产品更有代表性，除了要提供所有小试规模的

产品外，至少还应包括一定数量中试规模的产品，然后对工艺基本稳

定以后的产品的杂质进行统计处理，计算出杂质含量的标准偏差值。

一般认为，标准偏差三倍以内的杂质含量的变化都在正常的波动范围

内。再根据稳定性考察的