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CAR-T细胞代谢对疗效的作用

前言

嵌合抗原受体（CAR）T细胞在肿瘤免疫治疗具有巨大的潜力。然

而，接受CAR-T细胞治疗的患者中有很大一部分不会达到长期完全缓

解。其中一个原因在于他们的过早耗竭，这也包括过继转移的CAR-T

细胞的代谢无能。耗竭和/或终末分化的CAR-T淋巴细胞的频繁出现可

能导致肿瘤浸润不良、持续性有限、缺乏效应器功能，最终导致肿瘤

免疫逃逸。

已经证明特别适合CAR-T细胞治疗的T细胞表型显示出某些代谢

特征；以自我更新和持久性为特征的T细胞记忆（TSCM）细胞优先通

过氧化磷酸化（OXPHOS）来满足其能量需求，效应T细胞（TEFF）

依赖糖酵解来支持其细胞毒性功能。CAR-T细胞设计和制造的各种参

数共同决定最终细胞产物的代谢概况。

事实上，T细胞的关键功能甚至分化都与细胞的生物能量学紧密相

连。肿瘤细胞及其微环境（TME）反过来可以以多种方式影响T细胞

代谢，包括关键营养素（如葡萄糖或色氨酸）的消耗、生物活性代谢

物（如乳酸或活性氧）的积累或通过免疫检查点。考虑到T细胞代谢

和功能特征之间的紧密联系，这是有效CAR-T细胞治疗的先决条件，

因此研究代谢调节作为提高临床疗效甚至耐受性的手段非常有意义。

当前CAR-T细胞治疗的局限性

当前，CAR-T细胞治疗仍面临一些障碍，包括治疗相关的毒性、

对实体瘤的疗效有限、靶抗原丢失、肿瘤浸润不良、持续性有限以及

免疫抑制性TME。

CAR-T细胞相关毒性

几种CAR相关（即靶抗原、共刺激域）和疾病相关（即肿瘤类型、

肿瘤大小、促炎活性）因素决定了治疗相关毒性的发生率和程度。最

相关的包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒

性综合征（ICANS）和长期血液毒性。

实体瘤浸润不良

实体恶性肿瘤的治疗决定性地取决于CAR-T细胞浸润肿瘤部位的

能力。克服这一障碍的策略包括局部给药，用对肿瘤衍生趋化因子有

反应的趋化因子受体武装CAR-T细胞，以及降解细胞外基质的酶（如

肝素酶）的表达。有趣的是，T细胞代谢可以影响细胞运动，从而影响

肿瘤组织浸润，糖酵解和OXPHOS都为这一耗能过程提供了能量。此

外，某些营养素如色氨酸和精氨酸的耗竭]或TME中乳酸的积累可抑制

T细胞运动。

靶抗原丢失

免疫逃逸机制之一是由于免疫压力而导致靶抗原的丢失。应对措

施包括开发针对多种肿瘤抗原的多特异性CAR（例如，双CAR或串联

CAR）。

免疫抑制性TME

从免疫代谢的角度来看，TME是CAR-T细胞的敌对环境。正常T

细胞功能所需的营养物质（如葡萄糖或精氨酸）被耗尽，而有害代谢

产物（如犬尿氨酸、活性氧和乳酸）则同时累积。此外，耐受促进细

胞亚群的存在，如髓系衍生抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞

（TAM）或调节性T细胞（TRegs），可对抗肿瘤导向的免疫应答。

上述因素都会削弱基于T细胞的免疫反应，并导致耗竭。

T细胞分化与代谢之间的联系

CAR-T细胞的治疗效果和持久性与其分化状态显著相关。T细胞

分化的不同阶段包括：幼稚T细胞（TN）、干细胞中央记忆T细胞

（TSCM）、中央记忆T淋巴细胞（TCM）、效应记忆T细胞、效应T

细胞和终末分化T细胞。具有高含量TN、TCM和TSCM细胞的CAR-

T细胞产品显示出优异的抗肿瘤反应和体内持久性。T细胞的分化状态

和代谢表型紧密相连，因此了解代谢如何影响分化很重要。

当TN离开胸腺时，它们主要依赖葡萄糖衍生丙酮酸或脂肪酸氧化

（FAO）提供的OXPHOS一旦进入外周，TN很可能遇