ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理.pptx

ALK重排晚期非小细胞肺癌全程管理

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一、背景

ALK融合基因发生于3%-7%NSCLC患者，临床上常见于不吸烟年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变发生相互排斥。一代ALK抑制剂克唑替尼，应用于ALK重排、ROS1重排、MET扩增和MET外显子14跳跃突变NSCLC患者。克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以CNS进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳Alectinib及Ceritinib已得到FDA同意，而二代Brigatinib及三代lorlatinib正处于临床研究阶段。ALK-TKI耐药机理则较复杂，守门基因突变是常见耐药机制L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因，且二代TKI可克服，然而二代TKI则会因G1202A突变产生而发生耐药，lorlatinb（PF则对G1202A显示很好疗效。ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理第2页

二、一线用药：克唑替尼克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞企业研制抑制Met/ALK/ROSATP竞争性多靶点蛋白激酶抑制剂。3期RCT研究包含PROFILE1014，PROFILE1007，PROFILE1029已经有充分证据表明：克唑替尼在ALK重排NSCLC一线及二线治疗中均优于化疗治疗，无进展生存期得到显著延长。当前针对ALK融合基因检测惯用方法主要有3种：荧光原位杂交（FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上技术和针对融合蛋白表示免疫组织化学法（IHC）。年06月12日FDA同意VentanaALK(克隆号：D5F3)伴随诊疗（VentanaIHC）检测可作为ALK诊疗主要方法之一。ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理第3页

三、克唑替尼耐药机制克唑替尼应用显著改进了ALK重排NSCLC患者预后，ORR达60%，PFS达8个月-10个月，总生存期显著延长。尽管获益显著，但在1-2年内出现对克唑替尼耐药，CNS复发进展较为常见。克唑替尼耐药机制非常复杂，已经发觉耐药机制有以下几个。ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理第4页

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1、继发性耐药突变?ALK重排患者出现继发性耐药，28-49%归因于ALK继发性耐药突变。继发耐药患者存在数种ALK激酶区突变，包含：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N等。数量上微占优势是L1196M，它是一个类似于T790M看家基因。ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发觉，随即在对克唑替尼耐药ALK+NSCLC患者标本中也发觉了拷贝数增加，约占6-16%。2、驱动基因转换?当使用克唑替尼阻断ALK通路时，肿瘤细胞会经过激活其它信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号依赖，造成克唑替尼耐药。最为常见是EGFR突变或磷酸化（30-35%）、c-KIT扩增（10%）及KRAS及其它基因突变（5%）。3、肿瘤异质性?NSCLC是基因和细胞异质性最大肿瘤之一。对于NSCLC患者而言，约5%耐药机理未明，异质性可能是解释之一。

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四、克服耐药：与肿瘤克隆进化斗争

1、现实世界选择从EGFR-TKI耐药全程管理中，很多患者即使RECIST评定进展，但仍能从TKI继续治疗中获益。局部进展患者，局部治疗同时，继续使用TKI能取得较长二次PFS。在ALK阳性患者，年AnnualofOncology一篇回顾性分析提醒，RECIST评定进展后ALK阳性患者，继续使用克唑替尼能带来生存获益，其中继续服药组OS为29.6个月优于停药组。ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理第7页

赵琼教授在CSCO分享了ALK阳性NSCLC患者长久生存挑战克唑替尼耐药后治疗结局分析。治疗耐药后治疗策略包含以下3种：继续克唑替尼或加局部治疗；换二代TKI；改为化疗。赵教授对三种模型PFS分析，首次进展后，使用化疗PFS约为5.5-7.3个月。二代ALK抑制剂约为6.9个月。而继续克唑替尼±局部治疗PFS为4.5个月，二次进展后，再使用二代ALK抑制剂或化疗，可使患者预估PFS到达20.9-22.7个月，中国大陆现实世界中选择是克唑替尼耐药后，继续克唑替尼，后续化疗ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理第8页

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理想世界克唑替尼耐药后ALK基因融合患者，能够选取二代ALK基因抑制剂，如色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib(AP2