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核内DNA修复与抗癌治疗

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第一部分核内DNA修复机制概述 2

第二部分DNA损伤感应与信号转导途径 4

第三部分同源重组修复的分子机制 6

第四部分非同源末端连接途径的原理 9

第五部分DNA修复缺陷对癌变的影响 12

第六部分抗癌治疗中靶向DNA修复途径 16

第七部分DNA修复抑制剂在癌症治疗中的应用 19

第八部分核内DNA修复与癌症预后的相关性 23

第一部分核内DNA修复机制概述

关键词

关键要点

主题名称：核苷酸切除修复（NER）

1.NER机理：识别并移除DNA双链中被紫外线或化学物质损伤的碱基，从而恢复正常的核苷酸序列。

2.NER的类型：基于损伤类型的不同，包括转录耦合NER（TC-NER）和全局基因组NER（GG-NER）。

3.NER的缺陷：NER缺陷可导致对紫外线和其他DNA损伤剂的敏感性，增加患皮肤癌、神经系统疾病和其他疾病的风险。

主题名称：碱基切除修复（BER）

核内DNA修复机制概述

1.核苷酸切除修复（NER）

*修复紫外线、烟草烟雾和化学致癌物引起的碱基损伤和体积庞大的DNA加合物的损坏。

*包括：基础转录-偶联修复（TC-NER）和全局基因组核苷酸切除修复（GG-NER）。

*TC-NER修复活跃转录区域中的损伤，而GG-NER修复基因组中的其他区域。

2.碱基切除修复（BER）

*修复氧化、烷基化和脱酰胺引起的碱基损伤。

*包括：尿嘧啶DNA糖基酶（UNG）、嘌呤DNA糖基酶（PGD）、烷基转移酶（AGT）等酶。

3.错误配对修复（MMR）

*修复DNA复制期间产生的碱基错配和插入/缺失。

*由错配修复蛋白复合物执行，包括MSH2、MSH6、MLH1和PMS2。

4.同源重组修复（HRR）

*修复双链断裂（DSB）和单链断裂（SSB）。

*涉及DNA模板的同源性序列作为修复模板。

*包括：BRCA1、BRCA2、RAD51、RECQL4等蛋白。

5.非同源末端连接（NHEJ）

*修复DSB，无需同源性序列。

*由DNA连接酶IV（LIGIV）和DNA非同源末端连接因子（NHEJ1）执行。

6.单链断裂修复（SSBR）

*修复SSB，防止SSB转化为DSB。

*涉及：聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）、XRCC1和DNA连接酶IIIα。

7.转录耦合修复（TCR）

*修复活跃转录区域中的损伤，包括NER、MMR和HR。

*利用RNA聚合酶作为损伤标记并指导修复机制。

8.DNA损伤应激反应

*当DNA损伤水平超过修复能力时触发的细胞反应途径。

*包括细胞周期停滞、DNA修复酶表达增加和细胞凋亡。

*由ATM、ATR和DNA-PK等激酶调节。

9.DNA损伤耐受

*在DNA损伤存在的情况下，细胞继续分裂的能力。

*涉及错误配对耐受和同源重组重启。

*与肿瘤进展和耐药性有关。

10.DNA修复缺陷和癌症

*DNA修复缺陷导致基因组不稳定，增加癌症风险。

*例如：BRCA1和BRCA2突变与乳腺癌和卵巢癌风险增加有关。

第二部分DNA损伤感应与信号转导途径

关键词

关键要点

DNA损伤检测

1.DNA损伤传感器：识别和结合受损DNA的蛋白质，包括MRN复合物、PARP1和DNA-PK。

2.损伤信号放大：损伤传感器激活下游效应子，通过磷酸化和泛素化事件放大损伤信号。

3.损伤信号整合：多个损伤传感器共同作用，整合损伤信息并协调修复途径。

损伤信号转导途径

1.ATM-Chk2-p53通路：检测双链断裂和其他损伤类型，触发细胞周期阻滞和凋亡。

2.ATR-Chk1-Wee1通路：检测复制叉停滞和单链断裂，诱导细胞周期阻滞和DNA修复。

3.DNA-PKcs-XRCC4通路：参与非同源末端连接（NHEJ）修复通路，调控淋巴细胞的V(D)J重组。

DNA损伤感应与信号转导途径

DNA损伤感应

DNA损伤感应是细胞应对DNA损伤的第一步。有多种蛋白质参与这一过程，包括：

*聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)：一种在DNA单链断裂处快速聚合ADP-核糖的酶，形成PAR信号，招募修复蛋白。

*ATM-ATR激酶：感知双链断裂和单链断裂的激酶，分别激活DNA损伤反应信号通路。

*MRE11-RAD50-NBS1(MRN)复合体：感知DNA双链断裂的复合体，激活ATM激酶。

*53BP1和BRCA1：感知DNA双