药物分子设计专家讲座.pptxVIP

药品设计;;

药品分子设计：以理性构思和科学策略方法，

构建含有预期药理活性新化学实体（NCE）。

剂型设计：确定剂型、给药路径、处方组成、单元剂量等。

剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。;靶标确实定

模型建立

先导化合物发觉

先导化合物优化;靶标确实定;脂氧合酶(?5-?LOX)?环氧合酶(?COX)双效抑制。?花生四烯酸经历COX?和5-?LOX?两种酶代谢,?在NSAID?阻断前列腺素合成同时,?LOX?催化代谢产物白三烯(??LTS)?之生成将相对增加,?而LT?S?又是一类主要致炎物质,?这就要求新型NSAID?必须对COX?和5-?LOX?产生双重抑制作用。;;;;;相同性原理;?分子相同性与多样性，是两个相互联络而又对立概念。多样性意味着分子不相同性，所以相同性结构不可能是多样。

?为了发觉苗头物或先导物，开始设计化合物结构应尽可能多样和不相同性。

?为了优化先导物，就应表达有控制地相同性和一定程度内多样性，在不改变或丢失药效基团前提下尽可能地表达多样性。;;;

利用生物电子等排体进行似物设计，既可产生相同生物效应，也可产生相反生物效应。

例1：哌替啶衍生物镇痛活性;;饱和链环合成环状物，或环状物开环成链状分子，均改变了分子形状、构象和表面积，会影响与受体识别和结合，也影响药代动力学性质。

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将链状结构连接成环分子设计，目标是限制分子构象，降低低能构象体数目，有利于提升选择性。另外，还可用合环操作来推断药品药效构象。

例1：苯丙醇胺修饰

苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）含有β受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等各种作用，这是因为它是柔性分子，有各种低能构象，可与不一样受体结合缘故。经过不一样合环方式，可生成不一样构象限制体，从而提升化合物选择性。;如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只为环状物25%；若将连接胺基???甲基环合到苯环上（b），得苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，含有降压活性。;;;

环状物开环，伴以分子剖裂操作，常见于天然活性产物结构简化和修饰，同时也是确定药效团过程。

例1：镇痛药吗啡修饰从吗啡到芬太尼不但简化了结构，而且不含手性中心，活性也提升了80倍。

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雌二醇（Estrsdiol）C、D环开环类似物阿仑雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中羟基和羧基在优势构象空间位置与雌二醇3，17-二羟基相对应。;;烃链同系化：烃链增加或缩短会影响化合物疏水性，改变分配系数，造成体内药动学性质改变。同时还会影响立体性，以及引发占位性位阻，影响分子构象。

;例1：影响疏水性

3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶是M1受体激动剂。当由甲氧基变换到丁氧基时，化合物疏水性增大，与受体亲和力（Ki）从850μmol/L降低至17μmol/L。提醒较大烷基有利于激动作用。;例2：影响立体性

假如烷基链在分子中作用是支撑药效团在空间位置，则变换碳链长度可引发活性强度改变，甚至活性翻转。

胆碱能受体激动剂：双季铵离子作用强度随亚甲基链长度改变而改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，含有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱受体拮抗剂。

;;;立体异构体和几何异构体;对映体有相同药理活性;例：氧氟沙星

作用于TopII抗菌药氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-异构体抑酶活性强于R-（+）-异构体9.3倍，是消旋体1.3倍，对各种细菌抑菌活性前者强于后者8~128倍，原因是手性中心甲基在母核平面取向不一样，造成与酶活性中心结合能力不一样，决定了它们抗菌效力差异。;

手性药品中最常见现象是只有一个对映体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性。

例：芳氧丙醇胺β阻断剂

这类药品均是S-异构体有强效，而R型作用很弱，二者强度差异通常为数十至一百倍。;;;拼合原理Combinationprinciples;阿斯匹林-对乙酰氨基酚拼合：;双氯芬酸-对乙酰氨基酚拼合;