环孢素与他克莫司对比通用课件.pptVIP

环孢素与他克莫司的区别药学部临床药学

内容提要?药理学?药代动力学?不良反应（肾毒性）?血药浓度监测

药理作用

他克莫司/FK506（tacrolimus）环孢素A（cyclosporinA，CsA）环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。

环孢素作用机制抗原提呈细胞供体HLA?环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。IL-1IL-4,5,6T辅助细胞CD4IL-2IL-2IL-4,5,6受体B细胞IL-2受体IL-2受体1)环孢素抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2T辅助细胞CD4T辅助细胞CD8B细胞B细胞2)环孢素抑制细胞毒性细胞增殖TCD4CD4CD8CD83)环孢素抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性补体激活肾脏免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded1988:285-317

他克莫司的免疫作用机制他克莫司免疫作用机制：T细胞受体细胞外FK506-FKBP12复合物通过抑细胞内制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T细胞核因子(NF-AT)脱磷酸作用活性，从而降低IL-2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用细胞核IL-2基因FK506能抑制B细胞（抑制IL-10、IL-8）Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297

CsAFK免疫抑制作用：抑制强度＋＋＋IL2抑制作用对CD4的作用对CD8的作用＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋对IL10的作用-对TGF?的作用:提高TGF?＋-＋抑制TGF?受体-

IL-10免疫增强作用*活化IL-2非依赖性T细胞的活性;*提高B细胞的功能,使抗体产生增加;*增加CD8+T细胞和NK细胞的活性。

IL-10在急性排异反应中的作用*急性排异肾组织中IL-10表达增加。*给予外源性IL-10可以加重移植物排异反应，而用IL-10抗体则能明显延长移植物的存活时间。

IL-10在狼疮性肾炎中的作用*SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多;*SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高;*动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLE;*NZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生。

TGF-β在肾脏纤维化中的作用*TGF-β增加细胞外基质蛋白合成，减少其正常降解。基底膜成分（Ⅳ型胶原、硫酸肝素）间质基质成分（ⅠⅢ型胶原、纤连蛋白）*TGF-β促进ECM积聚通过激活基质降解抑制酶(TIMPs、PAI)抑制基质降解酶的活性（MMPs、PA）。*TGF-β抑制上皮细胞、内皮细胞生长。对肾小球系膜细胞、成纤维细胞，TGF-β具有双重作用，高浓度是抑制细胞增殖，低浓度时促进细胞增生。*TGF-β诱导肾小管上皮细胞转分化为可以产生大量ECM的肌成纤维细胞。

他克莫斯vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。

循证医学证据

他克莫司/MTX抗II-IVGvHD优于CsA/MTX

纳入研究的质量等级均较高

药物代谢动力学

药代动力学—吸收CsA他克莫司脂溶性，经胃肠道吸收；空腹时?脂溶性，其口服生物利用度约为30％，可随治疗时间的延长和药物剂量的增加而增加。吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收；用药1-3小时血药浓度达峰值。?口服后达峰时间约为2.5h。生物利用度：儿童7-55%；成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%由于环孢素对胃部有刺激，不宜空腹服用，最好饭后吃。服用方法：宜空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。

分布CsA在血液中，33%-47%于血浆、41%-58%于红细胞；在血浆中，90%与血浆蛋白结合（主要是脂蛋白）。他克莫司在血液中，与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比20:1;在血浆中，98.8%与血浆蛋白结合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;低血细胞比容和低蛋白水平导致