新药安全性评价与GLP规范化管理课件.pptVIP

新药安全性评价与GLP规范化管理

基本要点

药物研发的一般概述Solelythedosedeterminesthatathingisnotapoison.”(Paracelsus1493-1541)

质控安全有效

药物研究发展过程HypothesisGenerationCandidateDevelopmentCommercializationTargetIdentificationandValidationQSVAssayOGoalsDevelopmentLeadGenerationProjectPhaseProgramPhaseProductPhase

新药候选化合物的陶汰率16to12Years$600,000,000To$1700,000,000

安全性问题贯穿药物研发的全过程LOCE一CSFHDPDSubmissionLO=LeadOptimizationCE=CandidateEvaluationCS=CandidateSelectionFHD=FirstHumanDosePD=Productdecision

安全性因素对药物研发的影响药物撤出市场的原因人体药代试验不恰当临床缺乏疗效总撤出的百分比3930动物毒性试验人体副作用经济因素其以上的上市药物存在明显的毒性副作用

已审批药物的副作用与从市场撤出举例(1990-)适应症/分类年份药物副作用作用于心血管，突然死亡肾损伤1991Enkaid(恩卡尼)(上市4年)1992Temafloxacin(替马沙星)抗心律失常药抗菌类药1998Posicor（Mibefradil）(米贝拉地尔)降血压药/钙通道抑制剂致死性药物相互作用(抑制肝酶)Duract(bronfenacsodium)止痛药肝损伤1999Tronan(严格限制使用)Raxar抗生素肝/肾损伤喹诺酮抗生素抗组氨药QT间期延长(致死)药物相互作用肠梗阻Hismanal(息斯敏)Rotashield轮状病毒疫苗2000RenzulinPropulsid治疗II型糖尿病药物烧心(heartburn)肝损伤心律不齐/致死缺血性结肠炎Lotonex过敏性胃肠综合症2001Phenylpropanolamine(苯丙醇胺)调节血脂药出血性休克Baychlor降低胆固醇横纹肌溶解/致死

由于诱导TdP从市场撤出的药物药物类别撤出日期Terfenadine(抗组胺药)1998年1月Sertindole(精神抑制药)Astemizole(抗组胺药)1998年12月1999年6月Grepafloxacin(抗生素)Cisapride(胃肠动力药)1999年11月2000年7月

药物不安全的历史教训-(1)

药物不安全的历史教训-(2)

要点：

基本概念?危险度(Risk):?安全性(Safety)：?安全性评价(SafetyEvaluation)：安全性评价过程是一个“利弊权衡”的过程

非临床安全性评价的目的意义?通过毒理学试验对受试药物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试药物的临床安全性。利弊权衡，利弊权衡

毒理学试验需要回答的问题

非临床安全性评价的主要内容

药物毒性评价目的的阶段性阶段主要内容目的早期发现确定候选化合物毒性筛选临床前(Pro-FHD)临床试验上市安全性与主要靶器官毒性作用谱完成为人群临床提供安全性的管理要求蓄积效应及作用机制完成全部试验管理要求上市后确定特殊危险性/使用条件提高安全性

主要毒理学研究内容流程谱图毒理学评价

美国药物研发与审批过程早期发现Ⅰ期临床Ⅱ期临床Ⅲ期临床FDAⅣ期临床非临床研究审批试验内容非临床实验室研究1003003000FDA要求的上市后的相关研究健康志愿者病人病人审评资料目的有效性与安全性药代有效性安全性确认有效性长期安全性安全范围成功率100,000NCEs100NCEs进行临床10-20获批准(0.01-0.02)(0.1%)

药物研发不同阶段毒理学的任务LOCECSFHDPDSubmission正式确定毒性研究毒代动力学致癌性研究全部总结资料专家意见支持新剂型先导优化生殖发育毒性支持新配方短期毒性试验遗传毒性试验遗传毒理学支持联合用药等

非临床安全性评价的基本要求

安全性评价的利弊权衡

安全性评价利弊权衡应考虑的因素

要点：

《药品注册管理办法》化学药品注册药理毒理研究申报资料-(GLP)-(GLP)-(GLP)-(GLP)-(GLP)-(GLP)-(GLP)-(GLP)

药品注册分类

化学药品注册申报资料项目表注册分类及资料项目要求资料分类资料项目1+23+4+5+6+16(综述)17(药效)18(药理)19(急毒)20(长毒)21(特殊)22(复方)23