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新型溶栓药HTUPA的研究进展孙英贤中国医科大学附属第一医院

n我国ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)发病率高；n经静脉溶栓治疗是治疗急性ST段抬高型心肌梗死的有效方法；n理想的溶栓药物应该具备安全、有效、给药方便的特点，现有的溶栓药物不能满足；n有研究显示，在2-3，4-6或7-12小时内接受溶栓治疗可分别降低病死率25%,18%和14%。n溶栓治疗尤其是我国基层医院救治急性心肌梗死患者的必要手段。

溶栓药的发展n溶栓药的发展迅速，目前把溶栓药分为三代:n第一代的溶栓剂有尿激酶(UK)和链激酶(SK)；n第二代为组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、乙酞化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)和尿激酶原(Pro一UK)；n第三代溶栓药物是应用现代分子生物学对第一代和第二代溶栓药物进行改造,在特异性、半衰期、溶栓效率等方面进行改进和提高,但目前大多处于实验阶段。主要包括瑞替普酶(r-PA)、替尼普酶(TNK-t-PA)、兰替普酶(1anoteplase,NPA)、孟替普酶(monteplase)以及重组葡激酶（r-SaK）；n其中，第三代溶栓剂特点:纤维蛋白特异性高、半衰期长、弹丸式静脉注射、对PAI-1敏感性降低。

溶栓药物应用现状n目前用于急性心梗的溶栓药有尿激酶、链激酶、rt一PA等。n尿激酶、链激酶是第一代非纤维蛋白选择性溶栓药，其价格便宜，但溶栓后冠状动脉再通率低；n纤维蛋白选择性溶栓剂如重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓再通率高，降低病死率优于链激酶，但价格昂贵；nrt-PA只在有纤维蛋白存在的情况下,才可在纤维蛋白表面激活纤溶酶原转变为纤溶酶发挥其纤溶作用,而当无纤维蛋白存在时rt-PA的纤溶酶原激活作用很小，从而使其更有效、更安全。n但是，rt一PA半衰期短,需要一个复杂的给药系统,涉及到单剂注射后还要进行分钟的输注。治疗输注的时间以及医疗过失的风险会随着首次负荷量,给药方式的复杂而增加。n因此,研制一种疗效优于或相当于rt-PA,使用方法简单的溶栓药物显得十分必要。

新型溶栓药HTUPA的研发n人组织尿激酶型纤溶酶原激活剂(HumanTissueUrokinaseTypePlasminogenActivator,HTUPA),是北京裕华能生物科技有限公司针对上述药物的特点,通过基因工程技术对组织型纤溶酶原激活剂进行改造,将UK的部分片断与rt-PA融合,研制出的新型的嵌合重组溶栓药物。nHTUPA是通过基因工程技术将UK的部分片断与rt-PA融合而成的一种新型融合蛋白药物,分子量约为84,000Da(因其糖化程度有所差异)。n其蛋白质结构设计是在rt-PA的EGF区及Kl区插入Ku,而使其拥有更强的纤维蛋白亲和力和更长的清除半衰期。n该品半衰期相对较长，一次静脉推注纤溶活性持续时间超过60分钟（rt-PA仅维持3分钟），可进行静脉推注给药，不需静脉点滴及重复给药，因而给药方便，而在疗效上却与rt-PA相当，安全性较好。

HTUPA-结构t-PA,UrokinaseandHTUPAt-PAFEK1K2EKuPUrokinaseHTUPAPFEKuK1K2PF:Domainhomologoustofibronectin“finger”E:DomainhomologoustoepidermalgrowthfactorK1,K2,Ku:KringlesP:Serineproteasedomain環球基因生物科技股份有限公司GLOBALBIOTECHINC.

HTUPA动物实验n动物实验证实研究显示，n单次静脉注射HTUPA，具有溶解血栓的作用。n狗冠状动脉溶栓试验显示，静脉推注HTUPA，在0.5mg/kg至4mg/kg剂量范围内有明显剂量相关性的溶栓作用。

血管再通效果HTUPA动物实验将改进的Amplatz导管经左颈总动脉送入冠脉开口，用铜圈诱发血栓；观察溶栓时间及再通的持续时间（即再闭塞时间）；结果：开通快，持续时间长。HTUPA,20mg,IVbolust-PA,20mg,IVbolusn=3(380?69)n=7(134?81)n=8n=10(34?8)(15?5)TimetoLysisTimetoReoclusion環球基因生物科技股份有限公司GLOBALBIOTECHINC.

药代动力学研究---狗HTUPA动物实验HTUPA,6mgivbolus(N=6)rt-PA,6mgivbolus(N=3)药物功能活性药物活性Time,Minutes環球基因生物科技股份有限公司GLOBA