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光遗传学技术在抑郁症神经环路研究中的应用与进展
【摘要】光遗传学技术是一种结合了光学和遗传学的细胞活性调控技术,目前在
神经科学中应用广泛。该技术可以特异性地调控抑郁动物模型的相关脑区及神经
环路,减缓或加重实验动物的抑郁样行为。光遗传学技术联合神经免检测、行
为学检测及脑成像技术等其他技术,可为阐明抑郁症的发病机制、研发新的抗抑
郁药及诊疗手段提供技术支持。本文主要简述光遗传学技术在腹侧被盖区、伏隔
核、前额叶皮质、海马、中缝背核等几个与抑郁症发生密切相关的脑区中的应用,
以期为光遗传学技术在抑郁症神经环路中的研究提供思路和方向。
【关键词】光遗传学技术;神经环路;抑郁症;神经调控
抑郁症是一种常见的精神疾病,其症状主要为情绪长期低落、思维迟缓、认
知障碍、失眠和快感缺失等,严重者可出现自杀的念头和行为[1]。近年来,随
着社会的快速发展,社会压力逐渐增大以及新冠情大爆发等原因,抑郁症的发
病率和患病人数逐年升高,疾病的社会经济负担不断加重[2-3]。由于抑郁症的
发病机制尚未明确,导致临床治疗效果不佳且易反复,找到抑郁症确切的发病机
制和开发新的治疗靶点就显得尤为重要。随着神经调控、离体脑片及在体脑成像
等一系列技术的迅速发展,抑郁症发病机制的研究有了新的进展。有研究表明,
抑郁症的发生是由相关脑区病变及神经环路功能异常所致[4]。光遗传学技术是
一种结合了光学和遗传学的细胞活性调控技术,可以在活体动物内快速精准地调
控某种特定类型的细胞活性[5]。光遗传学技术的出现使研究人员可以精准的操
控单个类型神经元的活性,极大的促进了各类精神类疾病的神经环路机制的研究
进展。在神经科学的研究中,光遗传学技术与行为学检测及众多神经检测技术的
联合应用,可为探索抑郁症确切的发病机制、研发新的抗抑郁药及临床治疗手段
提供技术支撑。本文在介绍光遗传学技术的基础上,梳理该技术在腹侧被盖区、
伏隔核、前额叶皮质、海马、中缝背核等几个与抑郁症发病密切相关的脑区中的
应用,并就该技术可能存在的局限性及发展潜力进行讨论,以期为光遗传学技术
在抑郁症神经环路的研究中提供可靠的思路和方向。
一、光遗传学技术介绍
1.光遗传学技术原理:光敏蛋白是一种在生物体内起到感光作用的蛋白质,
能够将光信号转导为细胞内的信号,从而使生物体对光做出反应,其广泛存在于
原核和真核生物中[6]。光遗传学技术的核心是对离子通道蛋白进行改造和刺激,
即利用病毒载体将光敏蛋白递送到靶向脑区内,待光敏蛋白表达在靶细胞的离子
通道蛋白后,该离子通道蛋白能被特定波长的光所调控,使细胞膜内外的离子流
动产生膜电位的变化,从而形成细胞膜上的去极化或超极化,以达到人为精准调
控细胞活性的目的。具体内容见图1。
图1光遗传学技术原理图
Fig.lPrinciplesofoptogenetictechnique
2.光遗传学研究中常用的光敏蛋白:光敏蛋白主要分为兴奋性光敏蛋白和
抑制性光敏蛋白2种类型[6]。在光遗传学研究中最常用的兴奋性光敏蛋白为2
型视紫红质通道蛋白(channelrhodopsin-2,ChR2)。它是一种可被光激活的阳
离子通道,主要允许钠离子和钾离子通过。ChR2在受到波长为460顷的蓝光照
射后会打开,使膜内外的阳离子产生流动,导致细胞膜产生去极化,从而激活神
经元。常用的抑制性光敏蛋白是盐细菌视紫红质(halorhodopsin,NpHR)。它
是一种可被光激活的氯离子泵,用波长为580顷黄光照射NpHR,可将膜外的氯
离子泵入膜内导致细胞膜产生超极化,从而抑制神经元[6]。具体内容见图2。
去极化恳极化
ChRs:视紫红质型光敏蛋白蛋白;NpHR:盐细菌视紫红质
图2光敏蛋白使用原理图
Fig.2Principlesofcommonlyusedlight-sensitiveproteins
随着科学技术的飞速发展,研究人员不拘泥于从自然界中寻找效果更好的光
敏蛋白,而是利用现代科学技术对已发现的光敏蛋白进行改造,以达到优化光遗
传学技术的目的。有研究人员利用定向分子进化技术对ChR2实施定点突变形成
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