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转移性结直肠癌化疗的新进展
中山大学肿瘤医院内科
何友兼教授
结直肠癌
西方国家中,结直肠癌占癌症死亡第二位(10%-12%)。
发病率每年递增4.2%。
外科手术五年生存率:Ⅰ期90%、Ⅱ期70%-75%、Ⅲ期35%-50%、Ⅳ期5%。
大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。
50%病人最终死于本病。
结直肠癌:诊断时的分期
NationalCancerDatabase.
转移性结直肠癌化疗
化疗药物,化疗方案;
首次治疗;
个体化用药策略
根据生物标记物选择;
较新靶向药物;
进展后的延续治疗
小结
MCRC:有效药物
*雷替曲塞(Raltitrexate)也是有效的嘧啶类药物
常用结直肠癌化疗药物作用机制
TS(胸苷酸合成酶)
嘧啶结合部位
叶酸结合部位
雷替曲塞与5-Fu区别
5-氟尿嘧啶
雷替曲塞
代谢途径
细胞外代谢
细胞内代谢
作用方式
作用于DNA/RNA
作用于DNA
半衰期
5-10min
198h
持续用药时间
110-120h
15min
体外结直肠癌瘤株试验—雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶
IC50长期给药
80nmol/L
1.3~3.9nmol/L
IC50短期给药
150000nmol/L
80nmol/L
雷替曲塞的临床应用
雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床试验
雷替曲塞单药与5-FU/LV等效,毒副反应低
ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197
Therapy=化疗方案,CR+PR=客观有效率,MedianSurvival=中位生存期(月);Raltitrexed=雷替曲塞,LDLV=低剂量亚叶酸钙,HDLV=高剂量亚叶酸钙。
2、D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21
雷替曲塞联合方案:Ⅱ期试验
作者
期别
病例数
方案
ORR
mTTP/PFS
mOS
ScheithauerW(2001)
Ⅱ
42
R3mg/m2+L-OHP130mg/m2
47.6%
/9.0m
>14.5m
SeitzJF(2002)
Ⅱ
71
R3mg/m2+L-OHP130mg/m2
54%
/6.2m
14.6m
CarnaghiC(2002)
Ⅱ
46
R2.6mg/m2+IRI350mg/m2
46%
27W/
57W
FeliuJ(2005)
随机Ⅱ
94
R3mg/m2/L-OHP130mg/m2/IRI350mg/m2
46%(o)
34%(I)
8.2m(o)
8.8m(I)
14m生存率
69%(o)
59%(I)
MarounJA(2006)
Ⅰ/Ⅱ
31
R+L-OHP+IRI
(2.75+100+220mg/m2)
50%
/7.3m
16.6m
研究方案
复发转移的大肠癌
n=216
R
雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,
15min,21d重复
奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,
2h,21d重复
亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt.d1-5,21d重复
5-Fu375mg/m2,ivgtt.4h,d1-5,21d重复
奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.d1,21d重复
主要疗效指标:肿瘤客观有效率
次要疗效指标:疾病控制率、疾病进展时间、总生存期
王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志,2012,17(1):6-11
雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌
客观有效率
p=0.0400
p=0.3368
p=0.0448
初治病例中与5Fu/CF等效
复治病例中与5Fu相比为优效结果。(不完全耐药)
P=0.0427
至疾病进展时间(TTP)
试验组:雷替曲塞+奥沙利铂
mTTP=260(108~587)
对照组:5Fu/CF+奥沙利铂
mTTP=216(70~407)
总生存时间
试验组:雷替曲塞+奥沙利铂
mOS=306(206~401)
对照组:5Fu/CF+奥沙利铂
mOS=328(183~689)
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