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转移性结直肠癌化疗的新进展

中山大学肿瘤医院内科

何友兼教授

结直肠癌

西方国家中，结直肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。

发病率每年递增4.2%。

外科手术五年生存率：Ⅰ期90%、Ⅱ期70%-75%、Ⅲ期35%-50%、Ⅳ期5%。

大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。

50%病人最终死于本病。

结直肠癌:诊断时的分期

NationalCancerDatabase.

转移性结直肠癌化疗

化疗药物,化疗方案;

首次治疗;

个体化用药策略

根据生物标记物选择;

较新靶向药物;

进展后的延续治疗

小结

MCRC:有效药物

*雷替曲塞(Raltitrexate)也是有效的嘧啶类药物

常用结直肠癌化疗药物作用机制

TS（胸苷酸合成酶）

嘧啶结合部位

叶酸结合部位

雷替曲塞与5-Fu区别

5-氟尿嘧啶

雷替曲塞

代谢途径

细胞外代谢

细胞内代谢

作用方式

作用于DNA/RNA

作用于DNA

半衰期

5-10min

198h

持续用药时间

110-120h

15min

体外结直肠癌瘤株试验—雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶

IC50长期给药

80nmol/L

1.3～3.9nmol/L

IC50短期给药

150000nmol/L

80nmol/L

雷替曲塞的临床应用

雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床试验

雷替曲塞单药与5-FU/LV等效，毒副反应低

ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197

Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。

2、D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21

雷替曲塞联合方案:Ⅱ期试验

作者

期别

病例数

方案

ORR

mTTP/PFS

mOS

ScheithauerW(2001)

Ⅱ

42

R3mg/m2+L-OHP130mg/m2

47.6%

/9.0m

＞14.5m

SeitzJF(2002)

Ⅱ

71

R3mg/m2+L-OHP130mg/m2

54%

/6.2m

14.6m

CarnaghiC(2002)

Ⅱ

46

R2.6mg/m2+IRI350mg/m2

46%

27W/

57W

FeliuJ(2005)

随机Ⅱ

94

R3mg/m2/L-OHP130mg/m2/IRI350mg/m2

46%(o)

34%(I)

8.2m(o)

8.8m(I)

14m生存率

69%(o)

59%(I)

MarounJA(2006)

Ⅰ/Ⅱ

31

R+L-OHP+IRI

(2.75+100+220mg/m2)

50%

/7.3m

16.6m

研究方案

复发转移的大肠癌

n=216

R

雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,

15min,21d重复

奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,

2h,21d重复

亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt.d1-5，21d重复

5-Fu375mg/m2,ivgtt.4h,d1-5,21d重复

奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.d1，21d重复

主要疗效指标：肿瘤客观有效率

次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期

王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11

雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌

客观有效率

p=0.0400

p=0.3368

p=0.0448

初治病例中与5Fu/CF等效

复治病例中与5Fu相比为优效结果。（不完全耐药）

P=0.0427

至疾病进展时间(TTP)

试验组：雷替曲塞+奥沙利铂

mTTP=260(108～587)

对照组：5Fu/CF+奥沙利铂

mTTP=216(70～407)

总生存时间

试验组：雷替曲塞+奥沙利铂

mOS=306(206～401)

对照组：5Fu/CF+奥沙利铂

mOS=328(183～689)