化学生物学-第五章-相互作用与分子识别.pptVIP

第五章相互作用与分子识别生物体系的小分子调控中，分子识别和相互作用的化学基础研究是化学生物学的另一个重要的研究方向，主要是研究小分子与生物大分子之间的相互作用、构效关系和作用机制，进一步在分子和化学键水平上研究它们在调控生理过程中的分子识别作用。相互作用的普遍存在特性物质处于不断运动变化之中，物质之间的各种相互作用支配着物质的运动和变化。物质之间的相互作用十分复杂，它们有各种各样的表现形式。无论在生物体内，还是在生物体外，生物分子和所涉及到的化学物质都存分子运动及变化，包括生物分子的自身运动及各种物质的分子代谢。生物分子之间、生物大分子与化学物质之间也存在着各种各样的相互作用。相互作用的类型相互作用可分为非专一性相互作用和专一性相互作用两种类型，前者指分子之间普遍存在的一般相互作用；后者指生物分子之间以及生物分子及化学物质之间的专一性识别作用，即分子识别。分子识别是许多重要生理现象的分子基础，例如抗体与抗原的结合作用，酶与底物的专一性作用等。分子识别100年前E．Fisher用“锁匙”学说来描述分子识别，还只是针对刚性分子，之后Koshland提出的诱导契合学说则是开始趋向柔性分子的识别，这就是说不仅有一级结构的识别，而且有二级结构、三级结构的识别。而这种识别在化学及生命过程中是非常重要的，也是药物分子(底物)与蛋白质、核酸、生物受体等生物靶分子(受体)相互识别的关键所在。近几年来，关于分子识别机制、分子识别模型的建立、分子识别与药物分子的选择性关系等的研究已经成为生物化学和化学领域研究的热门课题。分子间相互作用模型第一节、生物分子之间的相互作用在不同的生物大分子之间，普遍存在着一种专一性结合现象。生物大分子之间的这种专一性结合，就是所谓分子识别。分子识别是通过两种蛋白质分子各自的结合部位来实现的。要实现分子识别，就必须具备下列两个条件：(1)在两种蛋白质分子的结合部位之间，其结合部位的微区构象要能够相嵌互补，(2)两个结合部位各有化学基团，能使两种蛋白质分子结合起来。一、分子识别的物理基础生物分子之间的相互作用过程首先是分子扩散、相互接触，进而通过一定方式联系在一起，或产生相互影响。1，扩散两分子在结合之前需靠分子热运动使之彼此靠近。热运动引起的分子从开始位点“漫步”或移动称为扩散。由于快速不定的碰撞和反弹，单个分子会不断从一条路线转变为另一条路线，扩散途径成为连续变换运动方向的随机“散步”。每一分子从开始位点出发所经历的平均距离与时间的平方根相当。小分子通过细胞膜扩散至胞内的速度与水中的扩散速度是一样的。然而大分子移动极慢。这是因为大分子不仅扩散速率极小，而且时常被很多胞液中存在有其它大分子频繁碰撞而阻滞。2，运动细胞内发生化学反应的速率是极快的。例如，一个典型的酶分子每秒钟可催化1000次反应，某些酶反应速率可达106。由于每个反应都要求一个酶分子与一个作用物分子碰撞，所以分子必须运动十分迅速才可能达到那样大的反应速率。分子运动可以分为三类①分子从一位置移动到另一位置，称转移运动；②共价连接的原子相对另一原子作快速往复运动，称为振动；③旋转。所有这些运动形式对相互作用分子表面的接近都是极其重要的。分子运动速率可通过各种分光技术测定。球形蛋白质分子每秒钟绕其轴心大约作106翻滚和旋转。转移运动所产生的扩散碰撞速率与扩散分子的浓度成正比。如果两分子在相对方向上发生了碰撞，那么化学反应就可能在两分子之间迅速进行。二、分子识别过程的动力学通过简单扩散两个大分子，或一个大分子与一个小分子可发生随机碰撞，形成复合物。所以，这种结合反应导致复合物形成的速率是受扩散限速的。由于在碰撞过程中一个、有时是两个分子需调整其表面结构，以使分子反应表面相互契合。在反应表面调整适应前经常发生两分子彼此反弹，使结合反应不能发生，所以复合物形成速率可能很低。一旦两分子表面相互契合、并能充分接近，彼此之间即可形成多个弱化学键、实现双分子结合反应。随机热运动又可使弱化学键断裂，使复合物解离。在一个反应体系中，结合反应与解离反应偶联在一起，处于平衡状态。一般说，复合物中两分子结合愈强，解离反应的速率也就愈低。与热运动能量比较，如果形成的化学键总能量极小、可以忽略不计，那么两分子结合反应速率与复合物解离反应速率近似相等；如果形成的化学键总能量很高，则极少发生解离反应。当某种生物学功能需要两分子长期维持紧密结合状态时，那么细胞内所发生的结合反应就很强。2，平衡常数两分子之间结合力大小是生物分子相互作用特异性高低的指征。如果分子A可特异识别分子B，这种相互作用(结合反应)达到平衡点时复合物AB的形成速率与解离速率是相等的，即：利用两个速率常