- 1、本文档共6页,可阅读全部内容。
- 2、原创力文档(book118)网站文档一经付费(服务费),不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
- 3、本站所有内容均由合作方或网友上传,本站不对文档的完整性、权威性及其观点立场正确性做任何保证或承诺!文档内容仅供研究参考,付费前请自行鉴别。如您付费,意味着您自己接受本站规则且自行承担风险,本站不退款、不进行额外附加服务;查看《如何避免下载的几个坑》。如果您已付费下载过本站文档,您可以点击 这里二次下载。
- 4、如文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“版权申诉”(推荐),也可以打举报电话:400-050-0827(电话支持时间:9:00-18:30)。
聚乙二醇修饰小分子药物的修饰位点(氨基羧基疏基二硫键糖
基)
鉴于PEG修饰对药物性质产生的巨大影响,PEG修饰成为药物研
发以及已上市药物药效改善的重要途径。那么,如何进行PEG修饰则
成为重中之重。
首先,需要选择合适的PEG来进行分子修饰。对修饰剂的选择主
要考虑以下5个方面:
(1)PEG相对分子质量(Mr)的选择要综合考虑生物活性和药代动
力学两方面的因素。应用过大的PEG修饰蛋白药物会导致药物丧失绝
大部分的生物活性。而使用低Mr(20000)的PEG修饰蛋白药物,修
饰后的蛋白药物较原型药物在生物活性和药代动力学性质上没有本质
改变,所以,一般选择在40000-60000范围内的PEG作为修饰。
(2)修饰位点的选择要根据蛋白质构效关系分析,选择不与受体结
合的蛋白质表面残基作为修饰位点,这样修饰后的蛋白质能够保留较
高的生物活性。常用的修饰位点有氨基修饰、羧基修饰和巯基修饰;
(3)PEG修饰剂与氨基酸反应的特异性依赖于修饰剂的化学性质与
修饰位点的选择。目前常见修饰剂见表1;
(4)PEG修饰剂的水解稳定性和反应活性取决于活化基团的稳定性
和修饰反应的条件控制,特别是pH的控制。一般来说,PEG修饰剂
的反应活性高,则其稳定性就差,容易水解;
(5)PEG修饰后的蛋白活性、毒性和抗原性与PEG的大小和修饰类
型有关。一般随着PEG的Mr的增大,蛋白的活性损失也逐渐增加,
另外不同的PEG修饰剂对蛋白的生物活性影响不同。
最后,选择合适的蛋白质氨基酸残基位点或小分子药物位点进行
定点修饰。用活化后的PEG对合适的蛋白质氨基酸残基进行定点修饰,
从而改善天然蛋白质的疗效。蛋白药物PEG修饰技术中最大的问题就
是无法实现定点修饰,修饰产物不均一,给分离纯化带来很大难度,也很
大程度上阻碍了临床应用。根据蛋白质的氨基酸性质和PEG衍生物的
特点,科研人员在用PEG进行修饰时,根据蛋白质的构效关系进行分
析,选择不与受体结合的蛋白质表面残基作为修饰位点,这样修饰后
的蛋白药物除具有PEG修饰所带来的优良性质外依然具有较高的生物
活性。目前,已上市药物中常见的修饰位点有氨基、羧基、疏基、二
硫键、糖基以及非极性氨基酸某些特定位点的修饰。
(1)定点修饰氨基
蛋白质分子表面的氨基有较高的亲核反应活性,因而是蛋白质化
学修饰中最常被修饰的基团。姚文兵等人以不同浓度的PEG修饰后的
人干扰素α-2b和人干扰素α-2b对人肝癌细胞(SMMC-7721)、人红
白血病细胞(K562)、人宫颈癌细胞(HeLa)、人鼻咽癌细胞(KB)和人胃
癌细胞(BGC)的生长产生的抑制作用进行比较,发现PEG修饰后的人干
扰素的抗肿瘤细胞增殖作用优于修饰前。
(2)定点修饰羧基
有一些蛋白的N端对其生物活性起着重要作用,如果在N端实施
PEG修饰则会使蛋白的生物活性丧失,因此将PEG修饰的位点转移至C
端则是一种有效的修饰策略。齐岳自主研发的长效GLP-1受体激动剂-
聚乙二醇洛塞那肽则是在艾塞那肽的基础上,对其末端氨基酸的羧基
进行PEG修饰,延长药物半衰期,最终实现一周一次皮下注射给药即
可平稳有效控制血糖水平。成为国内首个自主研发的长效GLP-1受体
激动剂。
(3)定点修饰疏基
目前,可用于疏基修饰的mPEGs包括mPEG-马来酰亚胺、
mPEG-邻吡啶-二硫醚、mPEG-乙烯基砜以及mPEG-碘乙酰胺等。
Goodson等人通过重组技术把Cys残基引入白介素(rIL-2)的非活性单
糖基化位点,采用马来酰亚胺活化的PEG(PEG-m
您可能关注的文档
- 2023年会计上半年工作总结及下半年工作计划(4篇).pdf
- 河北省保定市高阳县三利中学2022-2023学年八年级(上)期末物理试卷(b卷)(含答案).pdf
- 高中必修1历史知识点总结.pdf
- 餐饮配送应急预案.pdf
- “三新”背景下高中政治议题式教学模式的开展方法.pdf
- 部编版2022-2023学年八年级下册道德与法治期末综合检测卷(含解析).pdf
- 解读沙蚕的养殖方式及其应用开发现状.pdf
- 供应链风险管理研究进展的综述与分析.pdf
- 人教版《道德与法治》七年级上册 第四课 友谊与成长同行 同步测试题.pdf
- 《电工学》基尔霍夫定律的验证实验.pdf
- 六年级数学下册教学课件《解比例》.pptx
- 8.21.5 鸟类的生殖与发育(课件)八年级生物下册课件(苏教版).pptx
- 钠离子电池项目智能制造方案(范文参考).docx
- 2023-2024学年吉林省吉林市舒兰市七年级(上)期末语文试卷.docx
- 2024年吉林省吉林市丰满区亚桥实验学校中考数学三模试卷.docx
- 2023-2024学年吉林省辽源市东辽县七年级(上)期末英语试卷.docx
- 2023-2024学年吉林四平九年级数学第一学期期末水平检测试卷.docx
- 2023-2024学年吉林市蛟河市三校联考九年级(上)期末英语试卷.docx
- 2023-2024学年吉林松原九年级英语上册考场实战试卷.docx
- 电解液新材料项目智能制造方案.docx
文档评论(0)