药物性肝病进展.pptxVIP

年龄、性别

种族

饮酒、吸烟

共用药物

伴随疾病

药物剂量、代谢特点

遗传

环境因素;低龄对丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE综合征

异烟肼危险度随年龄增加，高龄多见胆汁淤积型，年青人多见肝细胞型种族

没有证据提示老年为DILI危险因素

女性更易感，但她们吃药也更多，在总体人群中相差不大。对氟烷、氟氯西林、异烟肼、呋喃妥因、氯丙嗪和红霉素更易感

已证实自身免疫型DILI主要发生于女性。

女性更多为肝细胞型损伤，占DILI肝衰的大多数。

男性发生硫唑嘌呤肝损的危险性增高;Uetrecht报告10mg/d以下剂量的药物很少发生DILI，但每天1000mg以上者易发生特发性DILI。

600例DILI的药物剂量统计结果：

9%小于10mg/d

14%为11-49mg/d

77%大于50mg;主要在肝脏代谢的药物，有更高的ALT异常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但与黄疸无关。

12种不在肝代谢的药物没有肝衰、移植和死亡报告

利塞膦酸盐,阿屈膦酸盐,氢氯噻嗪,纳多洛尔,头孢地尼头孢丙烯,加巴喷丁,二甲双胍,头孢氨苄,苯佐那酯

头孢呋辛,索他洛尔

胆道排泄的比尿液排泄的黄疸风险高

CYP2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多;慢肝不是发生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有争议。

脂肪肝易感？

HIV感染

糖尿病;通常认为CYPs在DILI发病中起作用,但研究证明其没有起主要作用。

2相酶的变异有重要作用

N-acetyltransferase2(NAT2)

GlutathioneS-transferase

manganesesuperoxidedismutase(MnSOD)

肝胆转运子：MRP家族的糖蛋白和胆盐输出泵(BSEP,ABCB11); 遗传多态性与药物性肝病例举

胰岛素增敏剂曲格列酮(troglitazone)

日本1997年3月上市至同年12月有15万

2型糖尿病人应用，肝损不断出现

致日本国内紧急安全通报

2000年3月禁用，用药19万人，153人肝损住院治疗，死亡8人

肝损属特异质，CYP2C19*2等位基因变异占46%;排除法：通过病史、临床表现、实验室结果和随后的病程

八大要素

服药到发病的时间

临床特征

恢复时间和过程

特殊的危险因素

排除其它诊断

先前报告过嫌疑药物肝毒性

再服药

肝活检;定义：指服药第一天起至出现症状、黄疸或实验室异常的时间

有难度：停药后数天或数周还会发生DILI

准确计算潜伏期非常重要，即使不精确，对确定诊断有重要价值;肝细胞型：

ALT≥3×ULN同时（ALT/ULN）

(AP/ULN)

胆汁淤积型：

AP≥2×ULN同时（ALT/ULN）

(AP/ULN)

混合型：

ALT≥3×ULN和AP≥2×ULN，同时：

（ALT/ULN）

(AP/ULN);选病初的标本准确，病程中不准确。

肝组织学时间点：最初几天或几周，肝细胞损伤最明显，而胆汁淤积特征在后期更明显

临床症状和生化的相关性、组织学判断时间点要进一步研究确认;3、停药后肝损伤的病程

总体上，混合或胆汁淤积慢于肝细胞型

但DILIN的300例结果显示黄疸消退时间相似

要建立可靠的病程与疾病分型的相互关系的判断标准

4、危险因素

更多的意义可能是预防，而不是诊断

5、排除其它原因;可用性不高

DILIN的定义

（A）known:50cases,

（B）rare:11to50cases

（C）veryrare:3to10cases,

（D）unproven:3cases,

（E）Notimplicated:notconvincinglylinkedtocasesofhepatotoxicity

（X）Insufficientinformation:necessaryforthoseagentsthathavenotbeenadequatelyassessed(i.e.,newdrugs)oraretoorarelyusedtojudgetheirpotentialforhepatotoxicity.;7、再用药

抗肿瘤药、抗逆转录病毒药和抗痨药

不一定都会出现反应

8、肝活检

没有特征性的病理改变

嗜酸细胞浸润、肉芽肿、区带性坏死等

需要客观的前瞻性研究证明病理在DILI诊治中的作用;肝细胞脂肪变性（0-3）大泡性1