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Caspase,BCL-2蛋白家族与细胞凋亡调控机制

1972年，Kerr等提出细胞凋亡的概念，细胞凋亡（apoptosis）又谓细胞程序化死亡

（programmedcelldeath,PCD）是一种参与了生物体许多过程的细胞去除机制，是由基因

编程调控的细胞主动自杀过程。生物体通过这种机制完成对衰老细胞和畸形细胞的清

除。另外细胞凋亡对胚胎发育，免疫耐受，细胞群体稳定等有重大影响，并且对进一步深入

研究艾滋病，癌症等对人类的生存构成严重威胁的疾病有潜在的价殖。因此，许多年以来，

细胞凋亡一直是生物领域科研研究的热点。细胞凋亡的过程非常复杂，与此有关的两大家族

bcl-2,caspase对细胞凋亡的调控起着举足轻重的作用，本文就这两大家族对细胞凋亡的调

控机制影响作一综述。

1BCL-2蛋白家族

BCL-2蛋白家族分为三个亚族，原生存亚族（Pro-suvivalsubfamily）即BCL-2亚

族成员有BCL-2,BCL-CL,KS-BCL-2,BCL-W,MCL-1,BHRF1,NR-B,ORF16,LMW5-

HL,AL,FIB-19K,及CED-9;两个原凋亡家族（Proapoptotrcsubfamily）是BaxandBH3亚

族。Bax,bak,bid及egl-1属bh3亚族【1】。其中15种蛋白为哺乳动物（主要是人）所有，

nr-3为鸡所有，线虫c.elegans中的蛋白有ced-9及egl-1,病毒蛋白有LMW5-

HL,BHRF1,ORF-16,KS-BCL-2和EIB-19K,BCL-2家族在细胞凋亡过程中起到调节者的作用。

1.1细胞周期

细胞增殖可以启动PCD，在一定条件下，bax能加速细胞周期进程。而BCL对凋亡的阻遏抑

制细胞增殖受阻碍的细胞也难以再进入细胞周期的淋巴细胞中，BCL-2造成的生长抑至与阻

碍转录因子NFZF(NucleaarFactorAssocciateTranscription)激活相关，另外对FAS信

号途径的干扰会抑至细胞。增殖其中对FADD功能的干扰会破坏依赖生长抑至蛋白P53的细

胞增殖。BCL-2家族成员对细胞增殖的作用机理目前尚不清楚【2】。

1.2BCL-2结构蛋白

BCL-2或BCL-XL的结合蛋白也参与PCD的调控包括RAF-1朊病毒蛋白PR1,NIP-1,NIP-

2,NIP-3等一些未知功能蛋白，而BAX不与这些蛋白结合，这是抑制或诱导死亡的家族成

员之间的重要区别。

BCL-2能引起依赖Ca的calkineurin从胞质至细胞内膜的重新分配并阻止其与磷酸化

2＋

的转录因子，NF-AT或其他底物相互作用，而nf－at为某些类型细胞的增殖所必需【3】目前

尚不清楚calkineurin的作用机理，但有可能与BCL-2抑至的细胞增殖及NFAF移位至核内

有关，BCL-2还可能刺激RAF-1移至线粒体膜，并与BAG-1合作在此处激活RAF-1活化的

RAF-1诱导原凋亡蛋白BAD磷酸化通过BAD与BCL-2或BCL-XL的二聚化消除，细胞保护功

能从而诱发PCD。另外，CED-4，calkineurin，BAG-1,RAF-1及bcl－2能与P53－BP2结

合，因此诠释了BCL-2的过量表达对P53从胞质运输至核内的干扰【4】

1．3非依赖Caspsse的细胞死亡

大部分bcl－2家族蛋白的BH3配体区，可以相互作用，该结构域的缺失对消除这种作用，

并延长PCD。有趣的是，在嗜糖啤酒酵母(Saccharmycescerevisiae)和粟酒裂殖酵母

(Schicosceccharomycespombe)细胞中，缺少BCL-2类蛋白，CED-4及Caspase但也能被

Bax和Bak杀死。这提供了一种早于Caspase作用的死亡形式。甚至当Caspase抑制子存在

时，Bax类蛋白的过表达或二聚化也能引起哺乳动物的细胞凋亡.因此认为Bax及同类蛋