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抗菌药物的作用机制及细菌耐药性机制的研究进展（一）

自1940年青霉素问世以来，抗生素的开发与研究取得了迅速的发展。最初在土壤

样品中寻找新品种，从微生物培养液中提取抗生素，继而开创了用化学方法全合成或半合成

抗生素。β-内酰胺类抗生素品种经历了青霉素、半合成青霉素及头孢菌素等的飞跃发展；20

世纪70年代末喹诺酮抗菌药物的问世及其新的衍生物的不断研究与开发，使该类药物的抗

菌谱扩大和抗菌作用的增强；其他如氨基糖甙类及大环内酯类经过结构改造，各自均有新品

种问世。随着抗生素研究的进展其作用原理及细菌的耐药机制的研究业已深入到分子生物学

水平。

1β-内酰胺类抗生素

β-内酰胺类抗生素的作用机制

β-内酰胺类抗生素为高效杀菌剂，对人的毒性极小，（过敏除外）。β-内酰胺类抗

生素按其结构分为青霉烷、青霉烯、氧青霉烷、氧青霉烯、碳青霉烷、碳青霉烯、头孢烯、

碳头孢烯、单环β-内酰胺（氮杂丁烷酮）等十类。其作用机制主要是阻碍细菌细胞壁的合

成，导致胞壁缺损、水分内渗、肿胀、溶菌。而哺乳动物真核细胞无细胞壁，故不受影响。细

菌具有特定的细胞壁合成需要的合成酶，即青霉素结合蛋白（Penicillinbindingproteins,PBP）

当β-内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP便失去酶的活性，是细胞壁的合成受到阻碍，

最终造成细胞溶解、细菌死亡。PBP按分子量的不同可分为五种：每种又有若干亚型，这些

PBP存在于细菌细胞的质膜中，对细菌细胞壁的合成起不同的作用。

β-内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据与PBP亲和性的强弱，二是根据其对PBP

及其亚型的选择即对细菌的作用特点而决定的。同是β-内酰胺类抗生素的青霉素、头孢菌

素和碳青霉烯类，对PBP的亲和性是不同的。β-内酰胺类抗生素通过与这些PBP的结合阻

碍其活性而显示抗菌活性。MIC90的值可间接反映抗生素与PBP的亲和性。

细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制

随着β-内酰胺类抗生素的广泛大量使用，对β-内酰胺类抗生素耐药的细菌越来越多，

其耐药机制涉及以下四个途径：

细菌产生β-内酰胺酶产生β-内酰胺酶使β-内酰胺类抗生素开环失活，这是细菌

对β-内酰胺类抗生素产生耐药的主要原因。迄今为止报道的β-内酰胺酶已超过300种。它通

过与β-内酰胺环上的羰基共价结合，水解酰胺键使β-内酰胺类抗生素失活。1995年Bush等

将β-内酰胺酶分为Ⅳ型：第Ⅰ型为不被克拉维酸乙酯的头孢菌素酶；第Ⅱ型为常能被活性

位点诱导的抑制剂抑制的β-内酰胺酶，第Ⅲ型不被所有的β-内酰胺酶抑制剂（乙二胺四乙

酸和对氯苯甲酸泵除外）抑制的金属β-内酰胺酶；第Ⅳ型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。

其中重要者为第Ⅰ型和第Ⅱ型。

第Ⅰ型酶分为由染色体介导产生的Ampc型β-内酰胺酶，和由质粒介导产生的Ampc

型β-内酰胺酶，前者的产生菌有阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等，后者主要由肺炎克雷伯和

大肠埃希氏菌产生。第Ⅰ型酶主要作用于大多数青霉素，第一、二、三代头孢菌素和单环类

抗生素。而第四代头孢菌素、碳青酶烯类不受该酶作用。该酶不能被β-内酰胺酶抑制剂所

抑制。

AmpC型β－内酰胺酶的产生有2种可能：1）在诱导剂存在时暂时高水平产生，当

诱导剂不存在时，酶产量随之下降；2）染色体上控制酶水平表达的基因发生突变，酶持续

稳定水平产生。由这种耐药菌引起的感染死亡率很高。

以前认为第2组细菌（肠杆菌属）只产生典型的AmpC型β－内酰胺酶，但目前的

一些研究提示它们也能产生第II型酶即超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）。第II型酶是由质粒

介导产生的ESBLs，主要由肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌等产生。但该酶可被β－内酰胺

酶抑制剂所抑制。ESBLs可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它

细菌，从而导致多种细菌产生耐药性。一项肺炎克雷伯氏菌的研究发现，216株细菌中2株

产生ESBLs%)，用过第三代头孢菌素的患者产生ESBLs肺炎克雷伯氏菌的分离率比未用过

的患者明显增高（31%比3%，P），说明第三代头孢菌素菜与ESBLs的产生紧密相关。故

有人以为第三代头孢菌素类抗生素的滥用是引发这种耐药细菌出现的主要因素，调查还发觉，

β－内酰胺酶抑制和亚胺培南类药物不易诱