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基于胞吞作用的碳纳米管靶向药物载体的设计与合成

刘宇，王烨欣，武振强，孟瞳媚

1计划概述

近年来，碳纳米管在靶向施药方面的应用得到了广泛的研究。本课题计划通过对碳纳米

管的尺寸控制、亲水性修饰以及与特异性配体和环境敏感材料的结合等来实现多种难以进入

细胞的生物分子的搭载、靶向输送和高效释放。给药将通过受体介导的胞吞进行，而后载药

复合体通过对环境pH或氧化还原电势的感应，破坏核内体膜以将药物释放至细胞溶胶中。

同时将进行药物-载体复合体的形态表征和体外细胞试验来评价方案。

2研究背景

2.1药物输运系统（DDS）

使用药物输运系统的目的在于使药物在体内时保持药物活性并在必要时提高药物的靶

向性。通常的方式是利用药物载体在不影响药物作用的组织的周围环境的情况下，保护药物

并通过修饰具有靶向性。虽然已有很多种药物运输系统的模型（如：以脂质体、高分子、纳

米材料等为载体的药物输运），然而建立能够有多种的靶向性和修饰方式的平台，以更广泛

的用于多种药物，也十分重要。

2.2碳纳米管及其亲水性修饰

单壁碳纳米管直径一般为数纳米，多壁碳纳米管则为数纳米至上百纳米不等，其长度可

在纳米级到微米级之间变动。较大的比表面积使之便于进行修饰且能够携带几乎所有种类的

具有生物活性的物质，并实现不同功能及多种功能相结合的药物输运，这是碳纳米管用作药

物载体的主要优势。将药物与碳纳米管连接可提高药物有效浓度、延长载体内的循环时间并

更易进入目标组织的细胞。另外，不同荧光分子标记和多种靶向方式可互相结合，以提高药

物靶向能力并便于研究药物输运系统的运行情况。

未经修饰的碳纳米管是疏水的，且因疏水性、瑕疵和杂质具有一定毒性。故用作药物载

。

体时需经过纯化和修饰，增加其水溶性以降低生物毒性并便于进一步修饰通常在氧化纯化

后用亲水性聚合物与之结合。在强酸、强氧化性环境中碳纳米管可在五元环或七元环等缺陷

处断裂形成较短的片段，并在断裂处形成羧基，可用于修饰物和药物的共价结合，如图1。

常用富含羟基的聚合物（如聚乙二醇、壳聚糖等），或一些能提高碳纳米管的亲水性并帮助

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实现靶向施药和药物释放的带有可电离基团的聚合物(如氨基聚多糖、海藻酸钠等)。可电

离基团能在帮助实现靶向施药和药物释放的同时提高碳纳米管的亲水性。

图1：通过酸化氧化后可在端口和断裂处产生的羧基上进行修饰1

2.3细胞的进入

在碳纳米管上搭载特定配体，配体与细胞表面的受体可发生特异性识别，进而引起受体

介导的胞吞以使细胞将碳纳米管摄入。由于癌细胞中叶酸受体有过表达的现象，工作中常用

叶酸搭载在碳纳米管上，以实现对癌细胞的靶向施药。

2.4药物的释放

药物的释放主要包含两个方面：药物从碳纳米管上的释放以及药物通过核内体膜进入细

胞溶胶。载体-药物复合体进入细胞后存在于胞吞形成的初级核内体中。对于一般的胞吞，

核内体将与初级溶酶体结合形成次级核内体，后者内含的酶可将内吞物水解。主流的抗癌药

物-碳纳米管复合体中，药物本身不会受水解酶的明显影响。

胞吞完成后更大的关切即在于药物的释放。在一些研究中，将药物装载在管内，并用聚

吡咯封堵两端，后者能在电流作用下脱落，使药物释放。类似的手段还有利用碳纳米管的磁

性质或热性质，由外加磁场或红外光、激光实现药物的释放。此类方法适用于体外实验，但

在临床上不便于实际应用。而在另一种策略中，将含酸碱性基团的物质搭载于碳纳米管外壁

在其上继续搭载药物，核内体形成后，其表面的质子泵将在其内部形成偏酸性的环境。造成

其电性改变，使药物脱落。此后药物可穿膜进入细胞溶胶，但有时效率较低。Nadine等人

为提高释放效率向体系中加入了氯喹，氯喹在膜内聚集，会引起pH增大和渗透压的上升，

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最终导致膜的破裂。对于碳纳米管搭载的药物如何高效地从膜内释放，尚少有进一步的讨

论。

3研究目标

在碳纳米管的修饰、药物及特异性配体的搭载等方面目前已有了较多研究，本课题将使

用业已成熟的技术。蛋白质、DNA类药物具有优良的生物相容性和高