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神经内分泌前列腺癌的研究进展

[摘要]神经内分泌前列腺癌(neuroendocrineprostatecancer,NEPC)是一种恶性程度极高的前列腺癌亚型,目前临床对其早期诊断与治疗的认知仍存在不足。针对这一现状,本文通过综述与神经内分泌性前列腺癌分化发生、机制及模型进展相关的最新研究成果，为同行诊治与研究神经内分泌性前列腺癌提供新思路。

[关键词]前列腺癌;神经内分泌分化

[中图分类号]R737.25[文献标识码]A[文章编号]

Advanceintheresearchesofneuroendocrineprostatecancer

HUJunchao,LIHubo,JIAMingfei,KangShaosan,(NorthChinaUniversityofScienceandTechnologyTangShan,063000,China)

[ABSTRACT]Neuroendocrineprostatecancer(NEPC)isahighlymalignantsubtypeofprostatecancer.Atpresent,theearlydiagnosisandtreatmentofNEPCarestillinsufficient.Inviewofthissituation,thisarticlereviewsthelatestresearchresultsrelatedtothedifferentiation,mechanismandmodelprogressofneurosecretoryprostatecancer,soastoprovidenewideasforpeerdiagnosis,treatmentandresearchofneurosecretoryprostatecancer.

[KEYWORDS]Prostatecancer;Neuroendocrinedifferentiation.

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一,近年我国前列腺癌发病率也持续上升。随着医疗技术及新生药物的发展，前列腺癌患者的生存期明显延长，但是晚期前列腺癌患者最终几乎都会发展成为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。而神经内分泌前列腺癌（NEPC）是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的高度侵袭性变体，通常在通过雄激素途径抑制剂治疗后通过神经内分泌分化而出现［1］。

NEPC有一个显著的特征，不依赖AR，这导致AR信号传导的丧失，所以这些患者表现出低或正常血清前列腺特异性抗原（PSA）。尽管血清PSA不升高，但该病仍表现出更强的病程，临床上通常表现为高内脏转移瘤，包括转移至肝，肺，中枢神经系统或骨骼，以及内分泌治疗无效、疾病发展迅速、早期转移等。而且NEPC的预后较差，由于内分泌治疗无效，它的治疗选择有限，5年生存率20％。

1、NEPC的细胞来源

目前，NEPC的细胞来源尚不清楚，有些学者认为是由正常的NE细胞发生癌性突变，但是更多的学者倾向于前列腺癌细胞通过遗传或表观遗传向NED谱系的转分化。正常前列腺中含有NE细胞［4］，在正常的前列腺中，这些NE细胞是静止的。NEPC是通过前列腺中已存在的NE细胞的转化和克隆形成，还是通过腺癌细胞的转分化而产生，仍然有争议。现在越来越多的证据支持NEPC从腺癌中转分化而产生的。最近的基因组研究发现约40％的NEPC中存在MYCN基因扩增。MYCN和AKT1在良性前列腺组织的基底上皮细胞中的强制表达足以产生混合型腺癌和NEPC，表明腺癌和NEPC均可发生这些遗传和分子研究支持转分化，而不是克隆选择形成NEPC。

2、NEPC的机制

目前NEPC的分子机制仍不是很明确。有研究表明，N-myc（原癌基因蛋白）和EZH2基因与AR形成复合物可以抑制AR信号，从而导致NEPC的产生［5］。此外，EZH2协同抑制其他N-myc抑制基因的表达，也驱动NEPC分子程序。有研究表明MYCN和AKT1在人前列腺上皮细胞中的表达失调导致产生了具有NEPC和腺癌成分混合的肿瘤，这也证实了N-myc在驱动NEPC中的关键作用。N-myc是早期胚胎发育阶段神经发生的调节剂，并随着神经元的成熟而下调。N-myc的上调和扩增在40％的NEPC肿瘤中被检测到，而它仅在5％的前列腺腺癌肿瘤中存在，这表明N-myc有助于NEPC的发展[9]。EZH2的表达受N-myc的调节，EZH2是神经内分泌前列腺癌发展的重要表观遗传调控因子。由于N-myc与许多高度侵袭性癌症相关，因此N-myc长期以来一直是药物开发的目标。

p53和Rb信