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MHC-Ⅰ类分子抗原呈递机制的研究新进展

文章来源：2006-7-1913:54:40

MHC-Ⅰ类分子抗原呈递机制的研究新进展

国外医学分子生物学分册1999年第21卷第5期郝友华综述吴雄文龚非力审阅

同济医科大学免疫学教研室（武汉，430030）

摘要MHC-Ⅰ类分子限制性抗原提呈在细胞免疫应答中占有着重要地位，对其抗原呈递机制的研究一直是基础免疫学研究的热点。MHC-Ⅰ类分子限制性抗原呈递过程十分复杂，涉及到许多蛋白分子间的相互作用，一些伴侣分子如钙连接蛋白、钙网蛋白等在其中也起着重要作用。本文从抗原多肽的处理、转运及其MHC-Ⅰ类分子-多肽复合物的分泌表达等3个方面概述了当前对其机制研究的新进展。

关键词MHC-Ⅰ类分子；抗原呈递

MHC-Ⅰ类分子分布在有核细胞的表面，它提呈抗原给CD8+T细胞，是启动细胞免疫应答的关键。MHC-Ⅰ类分子属跨膜糖蛋白，其重链（α链）分子量为45kD，有3个胞外区a1、a2、a3，轻链（β2m）与a3以非共介键结合。MHC-Ⅰ类分子与经蛋白酶降解处理后的抗原多肽在内质网（ER）中装配成MHC-Ⅰ类分子-多肽复合物并表达于细胞表面供CD8+T细胞识别。此过程可被分成3个步骤。

1抗原的降解处理

胞质中对抗原蛋白的降解过程是一具有高度特异性且被精确调控的过程，这可避免正常自身蛋白被非特异性破坏。当抗原进入机体后，宿主细胞首先要识别抗原，然后才被蛋白酶（主要是蛋白酶体）降解为适合肽相关转运蛋白（TAP）转运和适合于与MHC-Ⅰ类分子结合的抗原多肽。由于MHC-Ⅰ类分子的多态性以及不同MHC-Ⅰ类分子r所结合的多肽类型的明显不同。因而，对抗原蛋白的降解作用实际上是使之满足与MHC-Ⅰ类分子结合的要求。

1.1抗原蛋白在胞质中被识别

抗原蛋白如何进入蛋白降解途径仍不清楚，但已知其可受许多因素的影响：①蛋白质中氨基酸特异性序列的影响：如有些蛋白质因含有PEST序列（脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸）而被很快降解[1]。②蛋白质的N端氨基酸的性质的影响：如有些蛋白质可通过赖氨酸残基与泛素结合而被降解，此过程受E1、E2、E3等3种酶的调节。结合有泛素的蛋白质还可与其它泛素分子结合形成泛素链，其作用可能是使靶蛋白不能折叠并作为蛋白酶体的识别成分。靶蛋白一旦与泛素结合就很快被降解，其过程不很清楚[2]。目前对泛素在MHC-Ⅰ类分子抗原提呈中的作用仍有争议，但有一点是肯定的：它虽不参与所有MHC-Ⅰ类分子限制性抗原提呈，但在一些抗原提呈过程中却发挥重要的作用[3]。③蛋白质N端氨基酸的稳定性：Townsend等首先证实了肽的N端氨基酸稳定性与多肽被降和呈递有关[4]。后来，Grant等通过改变流感病毒核蛋白N端氨基酸稳定性发现：破坏N端稳定性可增强抗原提呈作用，反之，则减弱抗原呈递[5]。此外，可能还有其它不明因素影响蛋白质降解过程。

1.2蛋白酶体及其它蛋白酶对抗原蛋白的处理

Rock等首先证实了蛋白酶体在大多数内源性胞浆蛋白降解中起重要作用[6]。蛋白酶体（proteasome）是具有多种催化功能的蛋白酶（protease），含有一个20s核粒，该核粒具有蛋白水解作用，可以ATP非依赖方式降解蛋白质。但大多数内源性蛋白质降解主要是由一个更大的26s蛋白酶体所介导。26s蛋白酶体包括一个20s核粒和一些辅助分子。现已弄清了热质嗜酸菌（T.aciophilum）蛋白酶体的结构：它量一个四环结构，每个环由7个α型或β型亚单位组成，环的排列顺序为α7β7β7α7。蛋白酶体的活化位点位于核粒内，提示被降解的蛋白质只有进入蛋白酶体才能被降解，从而避免了周围正常自身蛋白被降解[7]。高等真核生物的蛋白酶体也具有类似结构，但更复杂[3]。蛋白酶体的作用LMP2和LMP7等亚单位及PA28、PA700等调节分子的影响，现分述如下：

LMP2和LMP7是两个属于β型亚单位家族蛋白酶体的亚单位，它们在不同组织细胞中的表达水平差异很大，且都能被IFN-γ所诱生。另一个亚单位MECL-1（LMP10）也可被IFN-γ所诱生。它们经IFN-γ诱生后可取代蛋白酶体中的X、Y、Z亚基[8]。体外实验研究表明，LMP2和LMP7可以改变蛋白酶体的特异性，即它们能提高蛋白酶体对中性和碱性肽键的切割，抑制对酸性肽键的切割。这种特异性改变可能有利于处理后的多肽与MHC-Ⅰ类分子结合，因为MHC-Ⅰ类分子主要与多肽的C端中性氨基残端结合[9，10]。

IFN-γ在改变20s蛋白酶体亚单位组成的同时也可促进PA28分子（一种11s调节分子）表达。PA28首先从牛血清和人红细胞中被纯化，它可提高20s蛋白酶体的多肽水解活性，但不能使20s蛋白酶体降