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德谷门冬双胰岛素制剂

德谷门冬双胰岛素制剂是一种可溶性胰岛素制剂，由新一代超长效基础胰岛素类似物（德谷胰岛素）联合餐时胰岛素类似物（门冬胰岛素）组成。

德谷胰岛素通过1个谷氨酸连接子，将1个16碳脂肪二酸连接在已去掉B链第30位氨基酸的人胰岛素上获得。这种合理的设计提供了一种独特的延长作用时间的机制，该种胰岛素类似物具有作用时间超长，变异性最小，同时能及速效胰岛素结合形成复方制剂，有良好的安全性等特点。德谷胰岛素皮下注射后会形成多六聚体（胰岛素六聚体长链），这种胰岛素多六聚体作为一个存储库缓慢解聚释放成德谷胰岛素单体。这些单体缓慢并持续地被吸收进入循环中，达到超长的（＞24h）药代动力学和药效学曲线。

目前市场上的预混胰岛素产品都是通过胰岛素部分结晶化实现的，即非结晶状的胰岛素类似物快速地被吸收，而结晶的部分则吸收缓慢。这样的预混胰岛素制剂在使用前首先需要确保摇匀。而理想的由胰岛素类似物组成的基础—餐时制剂需要两种胰岛素类似物不形成共结晶，不形成混合六聚体，在相同的成分中两种类似物都要保持各自的化学稳定性。德谷胰岛素独特的分子结构允许它及速效门冬胰岛素结合形成德谷门冬双胰岛素制剂。德谷门冬胰岛素复方制剂中含有７０％的德谷胰岛素和３０％的门冬胰岛素，两种胰岛素成分能独立起作用而不改变各自的吸收动力学，是第一个可溶性双胰岛素制剂，同时

控制空腹及餐后血糖，每天注射1次就能使全天24??h血糖达标，是

一种理想的胰岛素制剂。德谷门冬双胰岛素这种非共结晶的、非混合的基础及餐时胰岛素的合成制剂突破了现有预混胰岛素的限制，以复

方制剂的形式存在，两种胰岛素类似物均保持自身特点，无须混匀即可使用，为临床使用提供了更为理想的选择。

德谷门冬双胰岛素目前在国外正在进行大量的临床研究，为其临床使用的有效性和安全性提供更多循证依据。一项近期发表的临床研究结果显示，针对口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者每天使用1次德谷门冬双胰岛素制剂联合二甲双胍可以更为安全有效地降低血糖［8］。这项为期16周的开放性试验研究结果显示：及甘精胰岛素组相比，使用德谷门冬双胰岛素制剂治疗的患者空腹血糖控制水平相似，餐后2小时血糖增幅低于甘精胰岛素组（0.13mmol/Lvs1.63mmol/L），总体低血糖和夜间低血糖事件发生率两治疗组均低。两组胰岛素日治疗剂量在基线时无差异，治疗过程中胰岛素日治疗剂量均有上升，试验结束时德谷门冬双胰岛素制剂组平均胰岛素日治疗剂量较甘精胰岛素组低约20%。两治疗组在试验期间均无明显体重增长。

德谷门冬双胰岛素制剂因其自身特点能够在一定程度上克服传统胰

岛素制剂的弊端，发挥其更接近生理性胰岛素分泌的特性，将为糖尿病的临床治疗提供一个更为理想的选择。

德谷胰岛素延长作用时间的机制

德谷胰岛素独特的分子结构使其具有超长效的作用时间。如图2所示，以双六聚体形式存在的德谷胰岛素制剂经皮下注射后，在注射部位因苯酚的迅速弥散快速形成多六聚体（胰岛素六聚体长链）。而且，德谷胰岛素制剂中包含锌离子，其独特的侧链结构（谷氨酸和脂肪酸）使其在锌离子存在的情况下，很容易形成多六聚体。德谷胰岛素多六聚体作为储存库聚集在皮下注射部位，之后缓慢解聚释放德谷胰岛素单体，弥散进入毛细血管，这就是德谷胰岛素延长作用时间的主要机制。德谷胰岛素进入血循环后，由于脂肪酸侧链的作用，会及白蛋白可逆性结合，使其作用时间进一步延长，从而达到超长效作用。

德谷胰岛素具有平坦长效胰岛素作用曲线

在1型糖尿病患者中进行的药代动力学试验（图3）显示，德谷胰岛素单次注射后，血浆浓度约24?h达平台，持续每日注射1次可维持良好、稳定的血浆胰岛素浓度。

截止目前，Ⅱ期临床试验业已显示，及甘精胰岛素相比，德谷胰岛素能获得更好的疗效及低血糖风险的平衡。Ⅲ期临床研究还在进行中。随着更多研究证据的积累，德谷胰岛素有望成为新一代长效基础胰岛素治疗之优选。

1型糖尿病患者单次注射德谷胰岛素后，血浆浓度约在24小时达平台，持续每日注射1次可维持良好稳定的血浆胰岛素浓度（右图）。

而且，德谷胰岛素独特的分子结构允许它及速效门冬胰岛素结合形成德谷门冬双胰岛素。这种复方制剂中，两种胰岛素成分能独立起作用而不改变各自的吸收动力学。此外，德谷胰岛素分子的设计没有增加其及IGF1受体的结合力。各种细胞学试验也证实，德谷胰岛素在代谢能力和促有丝分裂能力间的平衡及人胰岛素相似。

德谷胰岛素的临床试验

根据观察到的德谷胰岛素超长的作用时间，研究者已进行了一系列包括1型和2型糖尿病患者在内的Ⅱ期临床试验，均以甘精胰岛素为主要对照组。在1

型糖尿病治疗中，德谷胰岛素可每日1次注射作为基础+餐时胰岛素治疗方案的一部分；在2型糖尿病患者中，在二甲双胍治疗基础上，可进行每