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儿童遗传相关性结石病

不管是机体代谢紊乱，还是遗传基因异常，儿童结石形成的主要因素是尿液代谢异常。然而尿液代谢异常可能是代谢紊乱所致，也可能是遗传基因的突变所致，也有可能是两者共同作用的结果。因此，临床上遇到尿液代谢指标异常时，不能仅考虑是代谢因素，还应考虑其遗传特性。儿童遗传性结石病具有发病早、进展快等特点，部分病例早期即合并急性肾功能不全或衰竭。结石通常只是首诊因素，其潜在疾病往往被延误诊断。随着基因检测技术的应用与发展，儿童遗传性肾结石的检出率有所提高，大部分患儿可在全部临床症状表现出来前即明确诊断。另外，儿童遗传性肾结石大多数为单基因病。儿童单基因病的病种类型和致病基因可能存在人种差异，突变热点可能不同。

一、儿童单基因致病

1.单基因致石因素

单基因引发的结石病在儿童多见。基因检测发现一些特发性结石也是由单基因所致。Braun等发现1岁以下婴幼儿肾结石病或肾钙质沉着者致病基因为隐性遗传的单基因，表现为纯合或复合杂合，而1岁以上者致病基因多为显性。目前已报道32种基因可导致结石形成并引发相应的结石病伴/不伴肾钙质沉着。每种基因的基因型或突变方式不同，患者的临床症状表现也会有差异，基因长段缺失、密码子提前终止等可造成蛋白功能严重异常或功能缺失，单核苷酸多态性可表现为杂合或纯合突变，通常对蛋白功能影响相对要小。

致病基因中70%为常染色体隐性遗传，17%为常染色体显性遗传伴不同外显率，其余的基因为常隐和常显两种遗传方式或X染色体性连锁遗传。多数临床症状较重的疾病通常表现为隐性遗传方式，如Batter综合征、Lowe综合征、Dent病、家族性低镁血症高钙尿症伴肾钙质沉着症和远曲小管酸中毒伴神经性耳聋病，症状较轻者通常与显性基因变异有关。

2.常见的儿童单基因肾结石病

①胱氨酸尿症1型和2型；

②原发性高草酸尿症1型、2型和3型；

③Dent病1型和2型；

④Bartter1型、2型、3型和5型；

⑤腺嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症(APRT)；

⑥家族性低镁血症高钙尿症伴肾钙质沉着症(FHHNC)；

⑦次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖激酶缺乏症(HPRT)等；

⑧特发性高钙尿症等等。

3.基因突变与结石形成的机制。

不同的单基因病受到不同的致病基因作用，其结石形成的机制不同。

(1)肾内基因突变

部分基因位于肾小管内，基因突变后影响了肾内的蛋白功能，例如SLC34A1、SLC34A3、SLC9A3R1主要编码肾内的转运蛋白，CLCN5影响氯离子通道蛋白，CLCN16/CLCN19影响紧密连接蛋白功能；

(2)肾外基因突变

一些肾外基因突变后同样可以引发结石病，例如AGXT、GRHPR和HOGA1基因影响肝脏代谢酶的功能，这三种基因突变后分别导致吡哆醛/吡哆醇依赖的肝脏特异AGT（丙氨酸-乙醛酸转氨酶）、乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶和肝脏特异性线粒体酶4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶功能异常或缺失，从而体内乙醛酸代谢异常，血液中草酸浓度升高，尿液中草酸排泄增加，引起反复肾脏结石和肾钙质沉着，并引起肾功能不全或衰竭。

二、儿童结石形成的基因多态性

尽管单基因引发的结石病在儿童多见，但也不能排除儿童结石基因的多态性。通常小年龄组结石患儿易合并感染、局部解剖改变和代谢紊乱。代谢紊乱与自身基因异常有关，可能是多基因缺陷并相互渗透引起的，如维生素D受体基因、骨桥蛋白基因、降钙素受体基因、钙敏感受体基因、载脂蛋白E、上皮细胞钙黏蛋白多态性及血管内皮生长因子等与泌尿系结石的形成有密切关系，它们之间可能表现为协同作用，也可能表现为拮抗作用。

有研究发现，钙磷代谢紊乱与泌尿系结石尤其是尿路含钙结石的形成密切相关，而多种基因参与其中，如维生素D受体，维生素D受体为亲核蛋白，广泛存在于骨骼、肾、肠道等体内大多数组织和细胞。维生素D受体调节细胞增殖、分化及肠道中钙的吸收。

维生素D受体基因等位基因的变异被看作是泌尿系结石的病因。目前发现，维生素D受体的基因多态性与草酸钙结石有关的基因多态性位点有4个，分别对应限制性内切酶BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ、FokⅠ的酶切位点；与位于DNA序列3′端的BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ相比较，FokⅠ位于第2外显子区域，对维生素D受体蛋白的结构有一定影响。

三、基因检测与评估

随着分子生物学技术的发展，泌尿系结石的基因诊断已成为可能。基因检测的内容包括更准确地诊断基因型,更精确地测定饮食和环境因素与不同基因型的相互作用,以及用基因评判个人患结石的易感性或潜在危险性等。对于来自有复发性结石患者家族的儿童,更应施行基因检测。

儿童结石的形成常与单基因突变有关，有研究发现儿童结石的单基因致病突变检出率高达21%。因此，基因检测在未来儿童结石病因诊断中的作用可能会越来越重要。尽管基因检测不属于代谢评估范畴，但就病因诊断而言，代谢评估应是